快捷搜索:

您的位置:金莎娱乐 > 科学 > 迈阿密生物院揭发LacrosseNA结合蛋白DDX5对体细胞重

迈阿密生物院揭发LacrosseNA结合蛋白DDX5对体细胞重

发布时间:2019-07-09 15:01编辑:科学浏览(178)

    近日,《科学报告》(Scientific Reports)在线发表了中国科学院广州生物医药与健康研究院郑辉课题组的最新研究成果“Lysine-specific histone demethylase 1 inhibition promotes reprogramming by facilitating the expression of exogenous transcriptional factors and metabolic switch”,该研究成果揭示了组蛋白赖氨酸残基去甲基化酶LSD1在体细胞重编程过程中对细胞代谢和转录因子表达的调控机制。

    12月7日,Scientific Reports在线发表了中国科学院广州生物医药与健康研究院姚红杰课题组与同济大学教授江赐忠课题组相关人员的合作研究成果Dynamically reorganized chromatin is the key for the reprogramming of somatic cells to pluripotent cells

    1月19日,国际学术期刊《细胞干细胞》(金莎娱乐,Cell Stem Cell)在线发表了中国科学院广州生物医药与健康研究院姚红杰课题组的最新研究成果(RNA Helicase DDX5 Inhibits Reprogramming to Pluripotency by miRNA-based Repression of RYBP and its PRC1-dependent and -independent Functions)。该文章首次揭示了RNA结合蛋白DDX5对体细胞重编程的重要作用和调节机制,这将加深人们对RBP介导细胞命运决定的认识。

    1月19日,国际学术期刊《细胞干细胞》(Cell Stem Cell)在线发表了中国科学院广州生物医药与健康研究院姚红杰课题组的最新研究成果(RNA Helicase DDX5 Inhibits Reprogramming to Pluripotency by miRNA-based Repression of RYBP and its PRC1-dependent and -independent Functions)。该文章首次揭示了RNA结合蛋白DDX5对体细胞重编程的重要作用和调节机制,这将加深人们对RBP介导细胞命运决定的认识。

    表观遗传是指在细胞分裂过程中不通过改变DNA序列而发生的可遗传的基因表达改变过程,而在细胞重编程过程中,细胞内的表观遗传信息发生了变化,特别是组蛋白甲基化状态发生了巨大的改变。LSD1作为表观遗传修饰酶的一员,能够特异性地修饰组蛋白的赖氨酸残基H3K4和H3K9甲基化状态,但其在重编程过程中的机制研究的报道还较少。

    2006年,日本科学家Yamanaka成功利用四个转录因子Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc将小鼠胚胎成纤维细胞诱导成多能性干细胞。在MEF细胞重编程为iPS细胞的过程中,细胞内的表观遗传信息发生巨大的变化。核小体作为染色质的基本功能单位,主要由组蛋白八聚体及缠绕在组蛋白八聚体上的146 bp的核心DNA序列组成。组蛋白上能发生关键的表观遗传修饰(如甲基化、乙酰化和泛素化等),进而调控特定基因的表达。以往的研究描绘了线虫、人等全基因组范围内的核小体定位图谱,然而,对于体细胞重编程过程中核小体的动态变化及对基因表达调控的影响的报道还较少。

    RBPs不仅在维持细胞内稳态有重要的功能,在分化和维持细胞特性等方面也发挥着重要作用。尽管RBPs功能的多样性和必要性几乎涉及了RNA代谢的所有过程,但RBPs在细胞命运转变中的机制有待进一步研究。2006年,日本科学家山中伸弥成功建立了诱导多能干细胞技术,实现了将成体细胞转化为具有多种分化潜能的iPS细胞,对临床医学具有指导意义,山中伸弥因此获得了2012年诺贝尔生理学或医学奖。然而,体细胞重编程是一个非常复杂的过程,必须克服重重障碍,才能抵达终点,成为具有干性的细胞。近年来研究者们热衷于探索其中的阻碍因素,表观遗传是其中一个重要的因素。对于DNA甲基化修饰、组蛋白修饰、microRNA等表观遗传修饰以及转录因子调控体细胞重编程的研究已有很多的报道,但是RBPs在细胞命运转变,尤其在体细胞重编程过程中所发挥的功能还不为人所知。

    RBPs不仅在维持细胞内稳态有重要的功能,在分化和维持细胞特性等方面也发挥着重要作用。尽管RBPs功能的多样性和必要性几乎涉及了RNA代谢的所有过程,但RBPs在细胞命运转变中的机制有待进一步研究。2006年,日本科学家山中伸弥成功建立了诱导多能干细胞技术,实现了将成体细胞转化为具有多种分化潜能的iPS细胞,对临床医学具有指导意义,山中伸弥因此获得了2012年诺贝尔生理学或医学奖。然而,体细胞重编程是一个非常复杂的过程,必须克服重重障碍,才能抵达终点,成为具有干性的细胞。近年来研究者们热衷于探索其中的阻碍因素,表观遗传是其中一个重要的因素。对于DNA甲基化修饰、组蛋白修饰、microRNA等表观遗传修饰以及转录因子调控体细胞重编程的研究已有很多的报道,但是RBPs在细胞命运转变,尤其在体细胞重编程过程中所发挥的功能还不为人所知。

    郑辉研究组利用MEFs、pre-iPSCs细胞作为研究模型,系统地描绘重编程过程中LSD1对外源性转录因子基因表达以及其对重编程过程中代谢方式转变的影响。研究发现在体细胞重编程过程中,抑制LSD1的活性能够提高细胞重编程效率,进一步研究发现,抑制LSD1的活性能够阻止外源性转录因子基因上游区域的H3K4的去甲基化,从而提高外源性转录因子的表达,同时也能够通过影响Hif1α及其下游基因的表达,从而加快重编程过程中代谢方式的转变,进而提高重编程效率。最后,在pre-iPS细胞转化为iPS细胞的过程中,抑制LSD1活性也能够通过改变其代谢方式,从而显著提高pre-iPS细胞的转换效率。

    姚红杰课题组与江赐忠课题组合作,利用MEFs、pre-iPSCs和iPSCs三个阶段的细胞作为研究模型,系统地描绘重编程过程中核小体定位及组蛋白修饰的动态变化及对基因表达的影响。该研究成果发现在体细胞重编程过程中,pre-iPS细胞的染色质最为开放,其开放程度为pre-iPSCs”iPSCs”MEFs。全基因组范围内核小体定位的情况为:pre-iPS细胞的核小体fuzziness最小,为26 bp;MEF细胞和iPS细胞的核小体fuzziness分布相近。在重编程过程中,不同组蛋白甲基化修饰(H3K4me3/H3K27me3/H3K9me3)在基因的启动子区发生明显有规律的动态变化,而这种变化和基因的表达水平密切相关。最后,在pre-iPS细胞转化为iPS细胞的过程中,维生素C能够显著影响核小体及组蛋白甲基化修饰(H3K4me3/H3K27me3)在重编程相关基因启动子区的重定位。

    姚红杰课题组研究发现,重编程过程中,虽然RBP DDX5的表达逐步上升,但却发挥着抑制重编程的作用。DDX5功能缺失通过影响微小RNA125b的表达水平,从而上调非经典PRC1复合物里的RING1和YY1结合蛋白的表达水平。DDX5功能缺失和RYBP过表达在重编程早期影响间质细胞向上皮细胞转变,在重编程晚期影响多能性基因的激活。研究发现,DDX5功能缺失上调RYBP,从而进一步促进了组蛋白H2A赖氨酸K119位点的泛素化(H2AK119ub1)的水平,并促进H2AK119ub1富集到部分胚层分化特异基因的转录起始位点上,并抑制这类基因的表达。

    姚红杰课题组研究发现,重编程过程中,虽然RBP DDX5的表达逐步上升,但却发挥着抑制重编程的作用。DDX5功能缺失通过影响微小RNA125b的表达水平,从而上调非经典PRC1复合物里的RING1和YY1结合蛋白的表达水平。DDX5功能缺失和RYBP过表达在重编程早期影响间质细胞向上皮细胞转变,在重编程晚期影响多能性基因的激活。研究发现,DDX5功能缺失上调RYBP,从而进一步促进了组蛋白H2A赖氨酸K119位点的泛素化的水平,并促进H2AK119ub1富集到部分胚层分化特异基因的转录起始位点上,并抑制这类基因的表达。

    该研究成果主要由郑辉课题组与来自北京林业大学的郭允倩共同合作完成。相关成果得到国家自然科学基金委、中科院、广东省、广州市科技项目的资助。

    相关成果得到国家自然科学基金委、科技部、中国科学院、广东省、广州市科技项目的资助。

    研究团队进一步发现,RYBP存在于两个完全不同的复合物中,一部分RYBP与多梳抑制复合物1存在于同一个复合物中,可能发挥抑制部分胚层分化基因的作用,而另一部分RYBP与多能性因子OCT4存在于同一个复合物,发挥基因激活的作用。此外,科研人员发现,RYBP在基因组中的结合位点有很大一部分与OCT4的结合位点相重叠,而且RYBP有利于招募OCT4到组蛋白去甲基化酶基因Kdm2b的启动子区,并激活内源多能性基因的表达从而促进体细胞重编程,此功能是PRC1非依赖性的。

    研究团队进一步发现,RYBP存在于两个完全不同的复合物中,一部分RYBP与多梳抑制复合物1存在于同一个复合物中,可能发挥抑制部分胚层分化基因的作用,而另一部分RYBP与多能性因子OCT4存在于同一个复合物,发挥基因激活的作用。此外,科研人员发现,RYBP在基因组中的结合位点有很大一部分与OCT4的结合位点相重叠,而且RYBP有利于招募OCT4到组蛋白去甲基化酶基因Kdm2b的启动子区,并激活内源多能性基因的表达从而促进体细胞重编程,此功能是PRC1非依赖性的。

    文章链接

    该研究揭示了RBP DDX5在调节体细胞重编程中的重要功能,并突出了Ddx5-microRNA-125b-Rybp上下游关系在体细胞重编程中的重要性。该研究首次揭示了RNA结合蛋白在体细胞重编程中的调控作用,同时揭示了RNA结合蛋白与表观遗传信息之间的crosstalk在细胞命运转变中发挥重要作用,为细胞命运转变的机制研究和技术开发提供了新思路。

    该研究揭示了RBP DDX5在调节体细胞重编程中的重要功能,并突出了Ddx5-microRNA-125b-Rybp上下游关系在体细胞重编程中的重要性。该研究首次揭示了RNA结合蛋白在体细胞重编程中的调控作用,同时揭示了RNA结合蛋白与表观遗传信息之间的crosstalk在细胞命运转变中发挥重要作用,为细胞命运转变的机制研究和技术开发提供了新思路。

    该项目得到了国家自然科学基金委、科技部、广东省及广州市等经费的支持。

    该项目得到了国家自然科学基金委、科技部、广东省及广州市等经费的支持。

    文章链接

    金莎娱乐 1

    金莎娱乐 2

    广州生物院揭示RNA结合蛋白DDX5在体细胞重编程中的关键作用和调控机制

    广州生物院揭示RNA结合蛋白DDX5在体细胞重编程中的关键作用和调控机制

    本文由金莎娱乐发布于科学,转载请注明出处:迈阿密生物院揭发LacrosseNA结合蛋白DDX5对体细胞重

    关键词: