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苏州医工所在水环境污染监测指标研究中获进展

发布时间:2019-07-12 01:35编辑:科学浏览(81)

    量子点是由半导体材料制成,直径在2~20 nm的荧光纳米粒子。随着纳米技术日新月异的发展,越来越多的量子点被开发出来,用于生物成像及药物载体构建等。然而如何提高这些量子点的效果及降低毒性成为当下科研工作者要解决的首要问题。当前,科学家们往往关注于量子点进入细胞的过程,包括胞饮及受体作用等,因其关系到量子点的靶向及积累量。然而目前对量子点外排机制进行的研究极为稀少,且缺乏明确结论。

    ABC转运蛋白(ATP Binding Cassette Transporters)是位于肿瘤细胞膜上的一个超家族转运蛋白,可通过ATP水解供能,逆浓度的将抗肿瘤药物泵出体外。这一现象被称为多药耐药机制,极大增加了肿瘤治疗的难度。近年来,科研人员基于纳米粒子构建了一系列药物载体,认为它们可通过渗透长滞留效应(Enhanced permeability and retention effect, EPR)特异性积累于肿瘤细胞中。同时,由于它们多以内吞的形式进入胞内,规避了ABC转运蛋白的外排作用,因此可较好的用于肿瘤标记与治疗的相关研究中。

    随着社会的发展,人类生产和利用的合成化学物质越来越多,这些物质通过各种途径进入环境中,不仅会引起水生生物死亡和水生态系统破坏,还会直接或间接威胁到人类健康。然而,当今社会已无法离开化学工业及其产品,为此,研究者纷纷采用各种模式生物研究环境中有害因素对机体健康的影响,一方面探索环境污染物对生物体健康损害的早期观察指标;另一方面研究环境污染物质对机体可能发生的生物效应及作用机理,以便于进行针对性治疗。

    肿瘤细胞对化疗产生耐性性——俗称多药耐药性——仍然是肿瘤复发和癌症转移的主要原因,但是最近的发现为肿瘤学家们带来了希望,他们可能在某天指引肿瘤细胞关闭自己的耐药性。

    在当前的蛋白质研究中,ABC转运蛋白(ATP Binding Cassette Transporters)的作用得到了越来越多的重视。该蛋白是一个包含200多种蛋白的超家族,在一系列真核和原核生物中均有表达,其中B、C及G家族成员,即ABCBs(包括Mdr1与Bsep等)、ABCCs及ABCGs参与了外源物的外排。这些蛋白主要分布于肝脏、肾脏以及血脑屏障等器官组织中,可在化学污染物与药物等存在的情况下被诱导表达,通过ATP水解供能,逆浓度将这些外源物及其代谢产物泵到细胞外,从而起到机体保护的作用。

    然而,纳米粒子广泛报道的细胞毒性导致其应用无法展开,也给环境及人体健康带来了潜在威胁。鉴于此,研究人员对纳米粒子毒性机理进行研究,发现该毒性同样与细胞膜上的ABC转运蛋白活性相关。加之ABC转运蛋白对纳米粒子外排同样会影响其在肿瘤治疗及标记中的效果,因此有必要对ABC转运蛋白与纳米粒子间的相互作用进行系统性研究,为纳米粒子药物载体的合成与应用优化提供参考。

    近期,中国科学院苏州生物医学工程技术研究所蛋白质组学中心通过检测斑马鱼胚胎发育过程中的转运蛋白表达谱发现,在胚胎发育早期,ABC转运蛋白的主要类型,Mrp1与 Mdr4即已有显著表达,且其表达水平随着斑马鱼的发育逐渐增强。(以镉作为重金属代表,β-萘黄酮作为多环芳烃的代表,课题组发现这些污染物的处理可显著诱导Mrp1与Mdr4的活性。同时,这一增强的ABC转运蛋白活性可降低污染物在胚胎中的积累与其毒性。

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    那么,ABC转运蛋白对量子点是否起着同样的外排作用呢?中国科学院苏州生物医学工程技术研究所蛋白质组学中心应用肝肾细胞及合成的CdTe量子点对这个问题进行了研究。研究发现ABC转运蛋白的表达水平在该量子点处理后显著提高,而ABC转运蛋白活性的改变也会显著影响该量子点在细胞中的积累量。从而表明作为一种细胞自我保护的形式,ABC转运蛋白介导了量子点的外排。

    中国科学院苏州生物医学工程技术研究所尹焕才研究团队博士殷建受Current Medicinal Chemistry邀请,撰写1篇综述论文,就纳米粒子与ABC转运蛋白的相互作用进行详细说明,概括ABC转运蛋白及其抑制剂的研究进展,系统阐述了有机及无机纳米粒子与ABC转运蛋白相互作用的相关研究进展,并就这一相互作用对新型纳米粒子合成研究的指导作用进行了展望。作者通过文献总结,发现有机纳米粒子通过添加表面辅料,包括表面活性剂、聚合物、多糖及脂质体等,可实现对ABC转运蛋白的机理性抑制。而无机纳米粒子则更多地作为转运蛋白底物,竞争性抑制其功能。

    该实验的结果表明,ABC转运蛋白是斑马鱼胚胎发育早期实现自我保护的主要形式及早期变化指标之一,因此,可被开发作为环境污染早期检测指标。

    由马里兰大学帕克分校费舍尔生物工程学系教授Xiaoming "Shawn" He及来自其他五个研究机构的研究人员的新研究开发了一项新技术,可以使用特殊设计的纳米颗粒和近红外光治疗促使肿瘤细胞失去耐药性。这为化疗创造了一个窗口去治疗手术或者早期治疗遗留下来的最耐药的癌细胞。他们的新发现于近日发表在《Nature Communications》上。

    该研究的成果可作为量子点开发与应用的重要依据。该结论还可进一步推广用于其他结构量子点、纳米晶及纳米管等材料的细胞外排研究中,从而作为纳米材料开发的重要依据,保证其在生物学实验中更安全有效地应用。

    该综述强调,尽管ABC转运蛋白与纳米粒子的相互作用已有广泛报道,但均为单一现象阐述,并未进行系统证明,其过程中的调控机理尚未明确。因此,未来该领域的研究重点将是对这一相互作用进行的全方位系统证明,并基于此对纳米粒子进行优化和改进,以促进纳米药物在临床医疗中的推广应用。

    以上工作得到了国家自然科学基金“应用斑马鱼模型研究ABC转运蛋白在多化学污染物抵御中的作用”(No. 21307154)的支持。相关成果已发表(J Appl Toxicol, 2016, On line. DOI: 10.1002/jat.3225)。

    “如果在这个治疗窗口内进行化疗,那么肿瘤学家门也许可以用很低剂量的化疗药物进行肿瘤治疗,这有助于改善治疗效果并降低化疗药物对正常组织的毒性。”He说道。

    相关成果已发表(Toxicol Appl Pharmacol, 2016, 303:11-20)。

    研究工作得到了国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、江苏省产学研前瞻性联合研究项目的支持。

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    肿瘤细胞产生耐药性的主要原因之一是过表达药物外排泵,它们是可以保护细胞的蛋白质,可以将细胞不需要的有毒物质泵出细胞。就像外排泵可以将毒素排出细胞以保护细胞一样,它们也会将几乎所有临床使用的化疗药物泵到胞外。

    以上工作得到了国家自然科学基金“应用斑马鱼模型研究ABC转运蛋白在多化学污染物抵御中的作用”(No. 21307154)及“863”项目“用于蛋白质相互作用研究的能量转移时间分辨荧光分子标记技术”(No. 2014AA020905)的支持。

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    图:有无抑制剂情况下荧光素在斑马鱼幼鱼中的积累量。上:罗丹明B;下:calcein。A-对照;B:无抑制剂;C:有抑制剂。(注:罗丹明B与Calcein为ABC转运蛋白底物,在抑制剂处理下,荧光增强,表明斑马鱼胚胎中具有较强的ABC转运蛋白活性。)

    幸运的是,外排泵需要化学能量才能工作。因此通过切断外排泵的能量来源,肿瘤学家可以降低甚至消除细胞对化疗药物的耐药性。意识到这点后,He及其同事开发了一种新方法降低癌细胞中给外排泵供能的的三磷酸腺苷(ATP)的含量。

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    有机及无机纳米粒子与ABC转运蛋白相互作用的机制。其中,有机纳米粒子表面含有表面活性剂等辅料,可通过改变膜流动性、清除ATP以及封闭底物结合位点的方式,实现对ABC转运蛋白活性的抑制。无机纳米粒子则作为转运蛋白底物,竞争性抑制其功能。

    该研究团队包括来自俄亥俄州立大学、弗吉尼亚大学、密苏里大学医学院、上海中医药大学和印第安纳大学医学院的研究人员,他们将一种特殊设计的纳米颗粒靶向到了线粒体,线粒体是细胞将氧气和能量转变为ATP的能量供应站。一旦纳米颗粒到达线粒体,研究人员使用近红外光促使纳米颗粒发生化学反应消耗ATP,从而降低其浓度,切断外排泵的能量供应。这种治疗不仅减少了外排泵的表达,同时还减少了它们在细胞膜的分布。

    CdTe量子点在细胞中的聚集情况:肝细胞系,肾细胞系。

    研究团队的发现表明携载药物的纳米颗粒与近红外光联合使用可以有效抑制多药耐药细胞的生长,同时没有明显的系统毒性。

    尽管研究人员很久之前就使用纳米颗粒输送药物,但是He及其同事提出的方法仍然是克服癌细胞多药耐药的关键突破。

    “这么多年来研究人员一直聚焦于使用纳米颗粒输送更多的化疗药物进入癌细胞,但是没有靶向耐药的根源。”He说道。“这意味着癌细胞会继续保持它们将药物排出胞外的能力,这也就限制了化疗的效果。为了解决这个挑战,我们研究小组不仅使用纳米颗粒输送化疗药物到肿瘤细胞内的靶向部位,同时还抑制了外排泵的功能,因此显著提高了化疗的安全性和疗效。”

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