快捷搜索:

您的位置:金莎娱乐 > 科学 > 华北生态园桃金娘抗耐药菌活性成分切磋获得进

华北生态园桃金娘抗耐药菌活性成分切磋获得进

发布时间:2019-07-15 22:45编辑:科学浏览(136)

    中国科学院华南植物园天然产物化学生物学研究组研究员邱声祥以及助理研究员谭海波等依托中科院农业资源保护与可持续利用重点实验室,2014年启动了活性天然产物的全合成和仿生有机合成方法学研究,业已取得了一系列成果。

    桃金娘科(Myrtaceae)约有130属,4500-5000种,分布于地中海地区、马达加斯加、亚洲的热带和温带地区、澳大利亚、太平洋各岛屿,以及南美洲热带地区。该科植物富含具有特征性四甲基环己烯二酮片段的酰基间苯三酚类天然产物,是天然药物化学领域的研究热点之一。此外,该类间苯三酚化合物因结构新颖、复杂多样以及广谱的生理活性,已引起人们的高度重视。

    桃金娘科约有130属,4500-5000种,主要分布于地中海地区、马达加斯加、亚洲的热带和温带地区、澳大利亚、太平洋各岛屿以及南美洲热带地区。我国约有10属(包括引入栽培的5属)121种(50个特有种,32栽培种)。桃金娘【Rhodomyrtustomentosa Hassk.】为该科桃金娘属的模式种,也是国内唯一种,是岭南地区分布和用途都非常广泛的药用植物。

    酰化反应是有机和药物化学中最为重要的反应之一,也是芳香脂类、大环内脂、抗生素等具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌等重要生物活性的天然产物核心骨架形成的基本单元反应。在常见含羟基天然产物的结构优化中,酯化反应也常常被认为是最为直接的结构修饰手段。尽管已报道的酰化反应试剂和方法很多,然而在酚羟基和醇羟基同时存在的天然产物中,能够实现亲核性更弱的酚羟基高选择性酰化的方法却鲜有报道。因此,发展温和高效的新颖酰化试剂以实现酚羟基高选择性酰化,为该类天然产物的结构优化提供可靠高效的修饰途径,是一个具有重要意义的研究课题。

    科研人员率先发展出利用proline催化的Knoevenagel缩合/[4 2]环加成的仿生串联反应,用于快速地构建氧桥三环结构的合成路线,并且成功地应用于活性天然产物averufin的半合成以及dactyloidin 和demethyldactyloidin的全合成。

    Myrtucommulone J和myrtucommuacetalone都是从桃金娘科植物香桃木(Myrtus communis)中分离到的具有重要生理活性、新颖结构的间苯三酚类天然产物。体外活性评价发现,myrtucommulone J具有抗菌活性,它的MIC值低达0.38 μM (0.25 μg/mL);其活性优于临床上最后一道屏障‘万古霉素’4倍,对于人体正常细胞具有35倍以上的选择性因子,被认为是富有应用前景的植物源天然抗生素之一。Myrtucommuacetalone显示出抗肿瘤活性,其IC50值为0.5 μg/mL。它们突出的生物活性以及新颖的结构特征,使得它们成为合成化学、药物化学以及药理学领域广泛关注的靶标分子。

    中国科学院华南植物园天然产物化学生物学研究组博士刘洪新在研究员邱声祥和助理研究员谭海波的指导下,对桃金娘进行了系统的化学成分研究,发现了一系列新颖结构的间苯三酚类衍生物,主要为间苯三酚与单萜及倍半萜的杂二聚产物,并通过多重波谱解析、ECD计算、X-ray单晶衍射以及全合成等方法确定了这类化合物的化学结构和绝对构型。并且发现tomentosenol A和tomentosone C等化合物有良好的抗革兰氏阳性耐药细活性。

    中国科学院华南植物园农业及资源植物研究中心天然产物化学生物学研究组成功设计和合成了一系列新颖的二酰基二硫类酰化试剂,该类酰化试剂在温和的反应条件下,能高收率地对酚羟基进行选择性酰化,而几乎不影响分子内亲核性更强的醇羟基。值得注意的是,在相同的条件下,对含有醇羟基的酚酸化合物进行酚羟基选择性酰化时,相比较常用的酰化试剂酰氯和酸酐,二酰基二硫试剂在收率和选择性等方面都具有非常明显的优势。同时,二酰基二硫类化合物能在潮湿的环境和空气中长时间稳定存在,克服了常见活性酰化试剂难以长时间储存的难题。

    基于上述研究,科研人员以简单的酰基间苯三酚或二酰基间苯三酚作为起始原料,进一步发展了三氟乙酸促进的双键异构/半缩醛化/脱水/[3 3]类环加成的仿生串联反应,实现了结构更加复杂的活性天然产物bullataketals的氧桥三环缩醛核心结构的快速构建。该仿生串联反应不仅为活性天然产物bullataketals A-B,myrtucommuacetalone和cystophloroketals A-E等天然产物仿生全合成提供了高效可靠的合成策略,也在化学生物学的层面上揭示了它们生物合成中关键的转化途径。

    中国科学院华南植物园助理研究员谭海波等开展研究,在对桃金娘科间苯三酚进行综述时发现,尽管myrtucommulone J和myrtucommuacetalone被报道的结构具有明显的差异,但它们的谱图却具有高度的相似性。通过进一步的谱图分析与结构解析发现,myrtucommulone J的结构因为过于复杂而被错误解析,事实上它应是myrtucommuacetalone的区域异构体。为了修正myrtucommulone J的结构并获得充足的量以进行后续的成药性评价和新药开发研究,课题组受生源合成启发,建立了一条高效的仿生合成策略。基于该合成策略,实现了myrtucommulone J和myrtucommuacetalone的首次仿生全合成,并确证myrtucommulone J的结构。同时,合成了myrtucommulone J和myrtucommuacetalone的非对映异构体epi-myrtucommulone J和epi-myrtucommuacetalone及一系列的结构类似物。仿生全合成研究的实施为该家属间苯三酚类天然产物的生物合成途径解析提供了清晰的转化过程,也为快速大量地获取该类天然产物以进行后续的构效关系研究和新药开发建立了简洁高效、可靠的合成途径。

    该研究工作陆续发表于化学期刊RSC Advances(2016, 6, 25882-25886; 2016, 6, 48231-48236)图片 1Organic & Biomolecular Chemistry(DOI:10.1039/C6OB01215A)以及Journal of Asian Natural Products Research(2016, 6, 535-541)上。该研究成果得到国家重大科技专项(No.2014ZX10005002-005)、国家自然科学青年基金(No. 81502949)、广东省科技计划(No.2016A010105015)、广东省自然科学基金和博士启动基金(No. 2015A030310482;2016A030313149)的资助。

    此外,使用二酰基二硫类化合物对活性天然产物雌二醇(β-estradiol)进行酚羟基结构修饰时,同样能够以良好的收率得到目标产物,进而为该类天然产物类似物库的构建提供了一条快速高效的结构修饰途径。

    目前,该系列研究成果已相继发表在国际有机化学期刊European Journal of Organic Chemistry(2015, 22, 4956-4963)、Organic & Biomolecular Chemistry(2015, Advance Article)和Organic Letters(2015, 17, 4050-4053)上。该研究得到中国国家科技重大项目(2014ZX10005002-005)、国家自然科学基金和中国科学院华南植物园植物资源保护与可持续利用重点实验室的基金资助。

    该项研究近日发表在Organic Letters上。研究工作得到国家自然科学基金、广东省科技计划、广东省自然科学基金和中科院重大研究计划项目的资助。

    图片 2图片 3

    该研究工作成果于近日发表在国际学术期刊Organic LettersOrg. Lett. 2016, 18, 5584−5587)上。该部分研究工作在研究员邱声祥和助理研究员谭海波的共同指导下完成。研究得到国家重大科研专项、国家自然科学青年基金、广东省自然科学基金博士启动以及自由申请等基金的资助。

    图片 4

    论文链接

    桃金娘中具有新颖结构的部分单体化合物

    文章链接

    天然产物仿生合成

    图片 5

    本文由金莎娱乐发布于科学,转载请注明出处:华北生态园桃金娘抗耐药菌活性成分切磋获得进

    关键词:

上一篇:没有了

下一篇:没有了