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上海生科院发现调控糖代谢和血糖稳态的新机制

发布时间:2019-07-09 15:09编辑:科学浏览(112)

    金莎娱乐,8月5日,国际期刊《糖尿病》(Diabetes)在线发表了中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所乐颖影组的最新研究成果MicroRNA-451 Negatively Regulates Hepatic Glucose Production and Glucose Homeostasis by Targeting Glycerol Kinase Mediated Gluconeogenesis。该研究发现miR-451通过靶向肝脏甘油激酶调控肝脏糖异生,在维持血糖稳态中发挥重要作用,揭示了甘油激酶调控糖异生的分子机制。

    最近,内分泌-糖尿病领域的权威刊物Diabetes连续在线发表了北京大学基础医学院杨吉春教授团队的两篇研究论文。论文揭示了以FAM3基因家族成员FAM3A及FAM3C为核心的非胰岛素依赖糖脂代谢调控网络。

    生命学院王一国团队揭示嗅觉受体调控糖代谢稳态的重要机制


    清华新闻网6月26日电 6月20日,清华大学生命学院王一国课题组在国际著名期刊《细胞代谢》上发表了题为《OLFR734作为Asprosin的受体调控葡萄糖代谢》的研究论文,首次报道了嗅觉受体OLFR734作为Asprosin的受体促进肝脏糖异生。

    随着经济的快速发展以及人们生活方式的改变,2型糖尿病成为严重影响人们健康和生活质量的重要疾病。血液中葡萄糖浓度的升高是2型糖尿病的典型特征。糖异生负责了正常人体空腹饥饿过夜后大约一半的葡萄糖生成,以及2型糖尿病病人空腹后葡萄糖增量。此外,目前临床上针对糖尿病治疗的药物大多靶向糖异生的调节。

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    嗅觉受体OLFR734作为激素Asprosin的受体调控葡萄糖代谢

    肝脏是糖异生的主要器官。在体内,肝脏糖异生受到体内多重激素水平的调控,如胰岛素和胰高血糖素等。Asprosin是机体在饥饿时白色脂肪组织分泌的一种激素,可以通过结合未知的G蛋白偶联受体促进肝脏糖异生。

    在该项研究中,研究人员通过GPCR siRNA文库筛选发现嗅觉受体OR4M1的敲低抑制了糖异生基因表达,Olfr734敲除小鼠表现出糖异生能力下降以及胰岛素敏感性增强。通过用纯化的OLFR734在FBS中分离签订了其配体可能是Asprosin。该研究进一步通过体外结合试验证明了Asprosin是OLFR734的配体。同时他们通过小鼠水平的生理实验发现Asprosin通过OLFR734激活了下游cAMP-PKA通路,促进糖异生基因G6pc和Pck1的表达,进而升高血糖。给小鼠注射Asprosin抗体后能够阻断Asprosin/OLFR734对糖异生的促进作用,因而干扰Asprosin和OLFR734的相互作用或许可以作为糖尿病治疗的一个靶点。

    综上,该研究首次确定了嗅觉受体OLFR734作为Asprosin的受体在饥饿和肥胖情况下对维持机体葡萄糖稳态的关键作用,为糖尿病的治疗提供了一个潜在的药物靶点,同时拓展了嗅觉受体的非嗅觉功能。

    清华大学生命学院王一国副教授为本文的通讯作者。生命学院已毕业博士生李二伟、2013级博士生单海丽、博士后陈力群、2015级博士生隆艾君、已毕业博士生张元元为本文的共同第一作者。本研究获得了科技部、国家自然科学基金委、北京结构生物学高精尖中心和生命科学联合中心的大力支持。

    论文链接:

    供稿:生命学院

    编辑:李华山

    审核:周襄楠

    4月10日,国际学术期刊Hepatology在线发表了中国科学院上海营养与健康研究院李于研究组的最新研究成果:Hepatic CREBZF Couples Insulin to Lipogenesis by Inhibiting Insig activity and Contributes to Hepatic Steatosis in Diet-Induced Insulin-Resistant Mice,该研究发现了一种新型转录因子——CREBZF,并证明该转录因子在肝脏中能够感应细胞外胰岛素信号,通过抑制下游的内质网锚定蛋白Insig表达,从而使胰岛素发挥促进肝脏脂质合成的功能,解释了肝脏中为什么会发生选择性胰岛素抵抗的科学问题。

    microRNA是一类含20-25个核苷酸的单链非编码RNA,通过与靶基因mRNA的3’非翻译区结合而使mRNA降解或抑制mRNA的翻译,从而在转录后水平调控靶基因表达,在各种生理病理条件下影响代谢稳态。肝脏是机体重要的糖代谢器官之一,在维持血糖稳态中发挥重要作用。肝脏胰岛素抵抗和产糖增加在2型糖尿病的发生发展中起重要作用。microRNA参与代谢调控及2型糖尿病的发生发展,但机制尚不完全清楚。

    课题组在前期研究中已揭示FAM3A是一个新线粒体蛋白,其在肝脏表达受抑制的2型糖尿病及非酒精性脂肪肝发生过程中起重要作用。然而,糖尿病发生时,肝脏FAM3A表达受抑制的机制尚不清楚(Hepatology 2014)。课题组结合生物信息学预测和一系列细胞生物学手段,证实FAM3A是miR-423-5p的靶基因。miR-423-5p可直接抑制FAM3A-ATP-CaM通路。在脂肪肝患者及糖尿病小鼠肝脏中,miR-423-5p表达异常升高。在糖尿病小鼠肝脏中抑制miR-423-5p可改善高血糖及脂肪肝,而在正常小鼠肝脏中过表达miR-423-5p则导致肝脏糖脂代谢异常。在脂肪肝患者及糖尿病小鼠肝脏中,NFE2表达水平明显增加。肥胖发生时,肝脏NFE2表达被激活,其通过诱导miR-423-5p表达抑制FAM3A-ATP-Akt通路,导致肝脏及全身糖脂代谢紊乱。抑制NFE2/miR-423-5p信号轴激活FAM3A表达有可能成为2型糖尿病的新干预策略(Diabetes 2017 Apr 14. doi: 10.2337/db16-1172.[Epub ahead of print],

    胰岛素作为一种生长因子,在生长发育、血糖维持、能量及代谢平衡中发挥着重要作用,尤其在肝脏,胰岛素可促进其糖原及脂质合成,抑制糖异生水平,帮助机体将食物中吸收的糖和脂类快速储存起来,维持原有的物质及能量稳态。而随着生活方式的改变,肥胖的出现使得机体的各器官出现胰岛素抵抗,而肝脏的情况更为复杂,即会发生选择性抵抗。一方面胰岛素无法有效促进糖原合成,抑制糖异生,快速降糖;另一方面,其促进肝内脂质合成的作用只增不减,进而引发非酒精性脂肪肝,加剧机体的代谢失衡。而至今,研究人员仍无法对肝脏的选择性胰岛素抵抗提出明确的分子机制加以解释。

    乐颖影指导的博士后卓鉥等人发现,miR-451在高脂饮食诱导的糖尿病小鼠和db/db小鼠的肝脏中表达升高。通过腺病毒介导在小鼠肝脏过表达或抑制miR-451的功能,发现miR-451能负调控肝脏糖异生和机体血糖水平。在整体和细胞水平的研究发现,甘油激酶(Glycerol kinase, Gyk)是miR-451的作用靶标,Gyk除了通过催化甘油生成3-磷酸甘油而调节以甘油为前体的糖异生,还通过Akt-FOXO1通路介导调控糖异生基因表达,从而实现对肝脏糖异生和机体血糖稳态的调控。进一步的研究发现,在高脂诱导的糖尿病小鼠和db/db小鼠肝脏中过表达miR-451或抑制Gyk的表达,都能抑制肝脏糖异生,显著改善小鼠的高血糖,提高小鼠的葡萄糖耐受能力。此外研究还发现,葡萄糖和胰岛素能上调肝细胞miR-451的表达;在高脂饮食诱导小鼠糖尿病的过程中,肝脏miR-451和Gyk mRNA持续升高,但Gyk蛋白在早期升高后不再继续升高,这些结果提示2型糖尿病时血糖和胰岛素升高可能通过上调肝脏miR-451而抑制Gyk表达,进而减少糖异生,从而有利于改善血糖。因此,miR-451和Gyk是治疗2型糖尿病的潜在靶标。

    在糖尿病小鼠肝脏组织中,FAM3基因家族另一成员FAM3C表达也显著降低。在糖尿病小鼠肝脏特异性过表达FAM3C基因后,小鼠高血糖、全身胰岛素抵抗及脂肪肝症状显著缓解。在糖尿病小鼠肝脏过表达FAM3C抑制糖脂异生关键基因的表达。FAM3C通过诱导CaM表达进而激活Akt,且这一过程不依赖胰岛素及细胞外Ca2 内流。研究进一步揭示FAM3C通过激活HSF1调控CALM1表达,抑制HSF1,能反转FAM3C对CALM1表达、Akt激活及糖异生抑制的作用。在激活Akt通路的同时,FAM3C还抑制mTOR-SREBP1C-FAS通路,抑制肝脏脂质合成,缓解脂肪肝。本研究揭示了在肥胖状况下,肝脏FAM3C表达下降将会抑制HSF1-CaM通路,导致糖代谢和脂代谢失调,而恢复FAM3C-HSF1-CaM信号通路有利于改善肝脏糖脂代谢异常。(Diabetes 2017 Feb 28. doi: 10.2337/db16-0993.[Epub ahead of print],

    带着这一科学问题,李于组博士研究生张菲菲等人筛选了肥胖小鼠的肝脏内差异表达基因,他们发现一种新型的ATF/CREB家族的转录因子CREBZF在肥胖小鼠肝脏中显著上调,更让人兴奋的是,向体外培养的细胞处理胰岛素后,该转录因子能感应到胰岛素的信号,信使RNA水平发生显著提高,经翻译后的蛋白又通过与另一转录因子ATF4直接相互作用形成异源二聚体,发挥对Insig-2a的转录抑制活性进而介导了胰岛素诱导的肝脏脂质从头合成过程。为了进一步研究该基因在生理和病理条件下的重要调控功能,他们构建了CREBZF肝脏组织特异性敲除小鼠模型,并发现在饥饿再进食条件下,CREBZF缺失引起Insig-2a和Insig-1表达增加,从而抑制了胰岛素对肝脏脂质合成水平的促进作用。此外,在高脂高蔗糖饮食诱导的肥胖小鼠模型中,他们同样发现CREBZF在肝脏中的缺失能有效缓解肥胖引发的肝脏脂质沉积。更有意思的是,在饮食诱导的肥胖小鼠和遗传性肥胖小鼠肝脏中CREBZF表达均显著增加,同时在非酒精性脂肪肝病人肝脏中CREBZF水平也显著上调,这些结果揭示了CREBZF在进食后或胰岛素抵抗状态下调节肝脏脂质合成过程中的作用和机制。

    该研究不仅发现了miR-451和Gyk是维持血糖稳态的重要调控因子,而且揭示了miR-451和Gyk调控糖异生的新机制,为2型糖尿病治疗的研究提供了新的靶标和策略。

    随着糖尿病病情的发展,胰岛素抵抗及胰岛功能衰竭进行性加重,现有的很多干预药物往往难以有效控制血糖。该系列研究揭示FAM3A及FAM3C分别从功能性激活及转录水平激活CaM-Akt通路,以非胰岛素依赖途径抑制肝脏糖异生过程,缓解高血糖,为伴随严重胰岛素抵抗的2型糖尿病及脂肪肝患者治疗提供了数个潜在的干预靶点。

    非酒精性脂肪肝与2型糖尿病、肥胖以及心血管疾病等代谢性紊乱疾病的发生发展密切相关,预防与治疗非酒精性脂肪肝迫在眉睫。该研究阐明了肝细胞通过CREBZF感应营养和激素信号,从而调节肝脏脂质代谢的分子机理;同时深入探讨了CREBZF/ATF4-Insig信号通路紊乱在非酒精性脂肪肝的病理发生发展过程中所起的重要作用,为治疗非酒精性脂肪性肝并和胰岛素抵抗等代谢性疾病开拓新的治疗策略。

    该研究得到上海生科院营养所研究员李于的支持和帮助。该课题得到科技部、中科院和上海市科委的经费支持。

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    李于长期从事非酒精性脂肪性肝病和2型糖尿病研究。前期一系列研究中,发现新型内分泌激素FGF21的上游营养感应机制,揭示通过肝脏组织调控胰岛素敏感性和血糖平衡的分子机理(Gong Q, et al, Hepatology, 2016, Li Y, et al, Gastroenterology,2014);阐明了AMPK调控SREBP磷酸化,及其对肝脏脂质代谢和动脉粥样硬化的分子调控机理(Li Y, et al, Cell Metabolism, 2011)。

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    FAM3A与FAM3C通过功能性及转录激活CaM,抑制肝脏糖脂异生缓解糖尿病及脂肪肝

    该研究得到香港大学教授徐爱民、复旦大学附属中山医院教授高鑫、中科院上海营养与健康研究院研究员林旭、深圳大学教授张焱、美国路易斯维尔大学教授谭毅、浙江大学教授孟卓贤以及中科院巴斯德研究所研究员龙钢的支持和帮助。该课题得到国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金委和中科院科研基金的支持。

    miR-451和Gyk调控肝脏糖异生和血糖稳态模式图

    本课题受国家基金委优秀青年基金及面上项目、科技部慢性病项目及北京市重点项目资助。杨吉春团队己在HepatologyDiabetesATVBJ.B.CJMCCBBANutr Rev等国际著名期刊上发表SCI论文50余篇,总影响因子约360,其中第一及通讯作者论文32篇;近年来以通讯作者身份在HepatologyDiabetesNAR等国际著名期刊上发表研究论文21篇,总影响因子约120。

    当机体发生肥胖或营养过剩时,肝脏脂质合成水平提高,进而造成脂质沉积,与此同时CREBZF活性也发生相应增加。饥饿再进食后,肝细胞中CREBZF被胰岛素信号激活,抑制Insig-2a转录,使SREBP-1剪切入核,促进脂质从头合成;当感应到过剩营养和激素信号时,CREBZF同样会被激活,进而与转录因子ATF4形成异源二聚体,通过识别保守启动子序列C/EBP-ATF实现对Insig-2a的转录抑制作用,增强肝脏脂质积累。因此,当肝脏发生选择性胰岛素抵抗时,CREBZF的过度激活可能是造成肝脏脂质合成仍能持续进行的重要原因。

    论文链接

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    肝脏中CREBZF对Insig的转录调控模型:治疗肝脏脂代谢紊乱与脂质沉积的潜在作用方式

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