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CELL杂志发表我校新技术阻断线粒体遗传病研究成

发布时间:2019-08-16 16:02编辑:科学浏览(164)

    导致这种变化的原因尚不清楚,不过作者认为mtDNA中的特定遗传变异可能导致母体单体型被放大。他们提出一个或有助于选择可相容的供体mtDNA来开展MRT的配对范式,但是还需另外研究对其进行评估。

    美国俄勒冈健康与科学大学的舒克拉特·米塔利波夫团队,因2013年首次利用核移植技术生成了人类胚胎干细胞而名声大噪。此次,米塔利波夫及其同事报告了在3个患莱氏综合征的家庭和1个患MELAS综合征的家庭中,使用线粒体移植疗法的结果。

    文章通讯作者是,Shoukhrat Mitalipov(舒克拉特·米塔利波夫)维吾尔裔美国人,是俄勒冈州国家灵长类动物研究中心辅助生殖技术和胚胎干细胞实验室的一名研究员兼副主任。他于1995年来到美国犹他州立大学进行他的干细胞与发育生物学博士后研究课题。并于1998年进入俄勒冈州国家灵长类动物研究中心工作。米塔利波夫博士实验室主要研究人与猴的胚胎干细胞的遗传与非遗传特征。 线粒体DNA由母亲遗传给后代,精子线粒体不给胚胎贡献DNA。mtDNA的突变与包括2-型糖尿病、线粒体肌病和神经疾病在内的一系列疾病相关。Shoukhrat Mitalipov 博士找到消除这类疾病的方法,文章发表在本期的Nature上且配发一篇News & Views 文章。Shoukhrat Mitalipov等人在一个非人类灵长目模型中发现,一个有缺陷的线粒体基因组可被替换,方法是,将纺锤体-染色体复合物从一个卵细胞转移到另一个细胞核被去掉的卵细胞中。实验中所用的是来自两只雌性恒河猴的未受精的卵,将其分别作为“核供体”和“细胞质供体”。融合的卵受精后发育成胚胎,被移植到“代理母亲”体内,生出了健康的双胞胎,分别被命名为Mito 和Tracker(根据用来对线粒体成像的探针命名)。这项研究为防止mtDNA疾病在受影响家庭传播提供了一条辅助生殖技术途径。据科学网报道,线粒体疾病研究界对此研究感到鼓舞。澳大利亚墨尔本默多克儿童研究所专攻线粒体疾病的遗传学家David Thorburn表示,该研究屏除了所有携带致病突变的线粒体DNA,而且是在灵长类动物中完成的,这使得该研究“具有高度的创新意义,非常有前途”,“它应该能够比小鼠更近地模拟人类状况,如果能在人体中证明安全,将是一个巨大的进步”。美国联合线粒体疾病基金会科学与医学顾问委员会成员、迈阿密大学细胞生物学家Carlos Moraes说:“研究需要成本,也存在风险,但获益大于弊端。

    新闻中心讯 复旦大学上海医学院科学家团队在探索遗传性线粒体疾病治疗研究方面取得突破性进展,研究论文于近日发表在国际顶级学术期刊CELL(《细胞》,2013年影响因子为31.957)杂志上。该项研究成果是由复旦大学医学神经生物学国家重点实验室沙红英、朱剑虹课题组,联合安徽医科大学曹云霞教授团队和复旦大学附属华山医院神经外科、复旦大学脑科学研究院、基础医学院等单位科学家经多年潜心研究共同完成的。沙红英博士和朱剑虹教授是本论文的共同通讯作者,安徽医科大学曹云霞教授是共同资深作者。复旦大学上海医学院临床医学八年制(本博连读)王天同学、沙红英博士及安徽医科大学第一附属医院生殖中心纪冬梅医师是该论文的共同第一作者。

    线粒体DNA突变会从母体遗传,它们与各种严重甚至致命的综合征相关。在卵细胞中,使用供卵中的健康线粒体替换携带突变mtDNA的线粒体,有望防止有害的mtDNA突变在母婴之间遗传。不过,虽然已经使用携带正常mtDNA的卵子开展有关MRT的原理验证研究,但是尚未使用患mtDNA相关综合征的女性的卵子评估MRT。

    线粒体DNA即线粒体中的遗传物质突变会从母体遗传,与各种严重甚至致命的综合征相关。在卵细胞中,使用供卵中的健康线粒体替换携带突变mtDNA的线粒体,有望防止有害的线粒体DNA突变在母婴之间遗传。不过,此前科学家只使用过携带正常线粒体DNA的卵子进行研究,以验证这一移植疗法的原理,一直以来,尚未使用患线粒体DNA相关综合征的女性卵子来评估该疗法。

    核心提示:美国俄勒冈国家灵长动物研究中心,干细胞研究中心的Shoukhrat Mitalipov教授领导的研究小组在最新的Nature上发表防止线粒体疾病美国俄勒冈国家灵长动物研究中心,干细胞研究中心的Shoukhrat Mitalipov教授领导的研究小组在最新的Nature上发表防止线粒体疾病遗传的新技术文章Mitochondrial gene replacement in primate offspring and embryonic stem cells。

    线粒体是为细胞提供能量的细胞器,它具有自身的一套DNA(mtDNA),通过母亲的卵子传递给下一代。发生在卵子中的线粒体突变可能引起母系家族性疾病,即母源性线粒体疾病。这种突变会导致严重的问题,受影响的大多数是能量需求高的器官,例如大脑、肌肉、心脏,涉及到一系列广泛的母源性遗传病:如线粒体脑肌病(如慢性进行性眼外肌瘫痪,线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)综合征等),线粒体脑病(如Leber遗传性视神经病(LHOW)、亚急性坏死性脑脊髓病(Leigh病)等),线粒体肌病等。这类疾病患者通常就诊于神经内科,目前的治疗方案极为有限,患者只能靠药物短期缓解症状,无法治愈。 其中很大一类的儿童患者生存期极短,几乎不能活到成年。此外,由于线粒体DNA是通过卵胞质以母源性遗传的方式进入下一代,故通常具有一定量线粒体DNA突变的携带者医生不建议生育。因此,给家庭带来痛苦和不幸。

    美国俄勒冈州卫生科学大学的Shoukhrat Mitalipov及同事报告了在3个患莱氏症家庭和1个患神经退行性综合征MELAS的家庭中,使用MRT的结果。他们采用的是一项名为母体纺锤体移植的技术:将携病母亲卵子中的DNA和纺锤体移植到仅携带健康mtDNA的供卵(其细胞核DNA已被移除)中,之后再使该卵子受精并培育至囊胚或移植阶段。

    美国科学家在一项原理验证研究中,用捐献者的健康线粒体成功替换了人类卵子中携带致病突变的线粒体。这项在线发表于最近一期《自然》杂志上的研究成果,提出了开展临床试验以评估线粒体移植疗法对预防母婴线粒体疾病遗传的重要意义,并阐明了其所需要的关键因素。

    沙红英博士自硕士研究生阶段即从事以核移植技术为基础的胚胎发育、体细胞多能重编程及干细胞相关研究。2007年自同济大学博士毕业后,进入复旦大学华山医院神经外科临床医学博士后流动站朱剑虹教授课题组工作,继续从事人体细胞多能重编程。2009年出站后,留校成为复旦大学医学神经生物学国家重点实验室PI朱剑虹教授课题组的教学科研人员,一直从事线粒体置换治疗母源性线粒体疾病研究,在指导本科生教学科研活动中获得“优秀指导老师”荣誉称号。论文共同第一作者王天同学2008年入学就读于复旦大学上海医学院临床医学八年制(本博连读),2010年起与沙红英博士一起从事线粒体置换治疗母源性线粒体疾病研究。

    所形成的胚胎包含99%以上的供体mtDNA,在大部分胚胎的胚胎干细胞中,供体mtDNA依然保持稳定,虽然部分胚胎干细胞系表现出恢复为母体线粒体遗传特征的迹象。

    研究中,他们采用了一项名为母体纺锤体移植的技术:将携病母亲卵子中的DNA和纺锤体,移植到仅携带健康线粒体DNA的供卵(其细胞核DNA已被移除)中,之后再使该卵子受精并培育至囊胚或移植阶段。

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    在《自然》近日在线发表的一项小型原理验证研究中,研究人员使用受捐的健康线粒体替换了人类卵子中携带致病突变的线粒体。这项研究提出了开展临床试验以评估线粒体移植疗法对预防母婴线粒体疾病遗传的潜力所需要的关键条件。

    所形成的胚胎包含99%以上的供体线粒体DNA,在大部分胚胎的干细胞中,供体线粒体DNA依然保持稳定,仅有部分胚胎干细胞系表现出恢复为母体线粒体遗传特征的迹象。导致这种变化的原因尚不清楚。不过团队人员认为,线粒体DNA中的特定遗传变异,可能导致母体单体型被放大。他们提出了一个或有助于选择可相容的供体线粒体DNA来开展线粒体移植疗法的配对范式,并需要另外的研究对其进行评估。

    沙红英博士说:“尽管在动物模型上已经取得令人振奋的结果,但仍需进一步研究极体基因组置换技术在人类卵子/胚胎上的结局,并将这种置换的人胚胎与正常IVF胚胎进行详细的、长期的比较,从而为临床试验提供合适的证据。因此未来我们将进一步加强与临床的合作研究,为患线粒体疾病这类‘绝症’患者提供有效干预技术,这是十分激动人心的。”

    极体(polar body)是卵子在减数分裂过程中排出卵包膜外的“小细胞”。对大多数人而言,这是一个仅仅在中学课本中学过的一个没有用处和功能的生物学名词。然而,在沙红英博士等研究人员眼里却有可能成为拯救那些线粒体病患者的救星。沙红英博士等人以极体的生物学特性为理论基础和出发点,用极体中的遗传物质代替胞浆内的遗传物质,在两种不同线粒体遗传背景的小鼠之间进行线粒体置换研究。研究结果显示第一极体置换产生的子一代小鼠及其衍生的子二代小鼠体内仅含卵胞浆供体小鼠的线粒体,在最大程度上避免了异质线粒体DNA。研究人员在小鼠上将极体移植、原核移植、纺锤体复合物移植在同一尺度进行比较,证明了极体的优越性及潜在的临床应用价值,有望能主动和彻底地预防线粒体母源性遗传疾病的发生。

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    教育部长江学者朱剑虹教授说:“该项创新性研究的科学意义有两个方面,首先在基础科学理论上对极体生物学认识是突破;从临床医学的角度说,这项研究的应用为阻断线粒体疾病在受影响家庭遗传提供了一条新的技术途径,有潜在和重要的临床应用前景。当然,该技术的广泛应用尚待进一步安全性和稳定性的研究来验证。”

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