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基因疗法治疗肺囊性纤维化效果明显,囊性纤维

发布时间:2019-08-18 19:26编辑:科学浏览(174)

    在最近出版的《柳叶刀·呼吸医学》杂志上,来自英国国家心肺研究所等多家机构的研究人员发表了他们对囊性纤维化基因疗法的二期实验报告,与使用安慰剂相比,基因疗法在稳定患者肺功能方面首次显出明显效果。

    Vertex制药有限公司(Nasdaq: VRTX)2012年6月7日今天宣布了一项长期随访研究的新数据,该数据表明,应用KALYDECO (ivacaftor)进行为期48周治疗人群中,肺功能(1秒强力呼吸量,FEV1)、呼吸系统症状及体重增加方面均有改善,该治疗方案是两项总共持续96周治疗的关键研究(STRIVE 或 ENVISION)之一。正在进行中的PERSIST扩展研究已招募了患有囊性纤维化病的6岁以上患者,这些患者囊性纤维化跨膜转导调节因子基因有至少一个拷贝的G551D变异,而且他们已完成STRIVE 或 ENVISION的临床3期治疗(KALYDECO与安慰剂治疗组),这些患者还经过了一些其他方面的筛选标准。在2012年6月6日至9日于都伯林召开的第35届欧洲囊性纤维化病协会会议上,总共提交了9项关于KALYDECO的报告。“KALYDECO的靶标是囊性纤维化病的潜在病因,它已从根本上改变了我们研发该病新药的方式,” Vertex全球药物开发和事务高级副总裁Chris Wright医学博士兼理学博士说,“我们正努力工作,以期搞清KALYDECO可使哪些患者得到额外受益,并为更多CF患者开发可能有效的潜在新药。”KALYDECO为治疗CF潜在病因的第一类药物,CF是一种罕见的遗传疾病,CF可由CFTR基因突变导致CFTR蛋白缺陷或缺失引起。KALYDECO 用于G551D突变人群时,可以使缺陷CFTR蛋白以更正常化的方式作用。美国的CF人群有至少一个拷贝G551D突变的人数估计为1200人,而在欧洲这一数目约为1100人。KALYDECO于2012年1月被美国食品药品管理局批准用于6岁以上CF 患者,这些患者有至少一个拷贝的CFTR基因突变。Vertex近日收到了欧洲人用药品委员会推荐批准KALYDECO的肯定意见。KALYDECO有效性及安全性可长达96周(ECFS文摘 WS6.4, 周四 格林威治标准时间15:56)进行该分析时,在STRIVE研究中,第一次应用KALYDECO的74例成年及青少年患者正在继续进行PERSIST治疗,这些患者已经完成了共为期96周的KALYDECO治疗。在96周时,肺功能(预测FEV1百分比)STRIVE基线有9.5%的平均绝对改善率。在ENVISION研究中,第一次应用KALYDECO的25例儿童患者正在继续进行PERSIST治疗,这些患者已经完成了共为期72周的KALYDECO治疗。在72周时,肺功能ENVISION基线有10.1%的平均绝对改善率。此外,本周提交的分析表明,在临床3期试验中,进行了为期48周安慰剂治疗的患者转为KALYDECO治疗后,较在临床3期试验开始即应用KALYDECO的患者,在肺功能、呼吸系统症状及体重增加方面出现改善。迄今为止,PERSIST 研究中,服用KALYDECO患者的不良事件大致与起初进行的临床3期试验应用KALYDECO治疗结果一致。KALYDECO绝大多数不良事件主要是轻度或适度严重,在报告期间正在解决该问题。未发现新的不良事件。PERSIST试验中报告的最常见不良事件主要是呼吸系统相关,包括诱发急性肺病、咳嗽、排痰性咳嗽及上呼吸道感染。PERSIST试验中报告的最常见的严重不良事件(出现于1例以上患者)是排痰性咳嗽、咳血和肠阻塞。进行PERSIST分析时,该研究约有1%的参与者因为不良事件中止治疗。CF相关肺部疾病可通过检测FEV1加重而判定起病。一旦FEV1降低至正常值以下时,(80 % 至 85%预测值),结构性损伤已经形成,而且这种损伤大多数不可逆转。提交到大会的对早期CF(FEV1 大于90%预测值),6岁以上,有至少1个拷贝G551D突变的患者进行的临床2期随机、双盲、交叉试验数据表明,KALYDECO对肺功能产生统计学显著性改善。通过29天的治疗,与安慰剂组相比,肺功能平均绝对改善率为8.7% 。“囊性纤维化病是一种进行性疾病,随着患者岁数增大,肺功能损伤随之扩展而且变得不可逆转,” KALYDECO调查员、伦敦皇家布朗普顿医院及帝国学院Jane Davies医学博士说。“该研究的目的是开始帮助我们理解是否患者在表现出严重CF指征及症状前,从KALYDECO治疗中受益。初步的发现振奋人心也为长期性研究及评估提供了支持。”会议上还提交了一份STRIVE临床3期结果分析,该试验招募了12岁以上、至少一个拷贝的G551D突变的患者。如以往报告一样,与安慰剂对照组相比,在为期48周的研究中,通过KALYDECO治疗的患者中肺病加重的可能性减少了55%。肺病加重一般认为是CF的恶化指征及症状,长需要通过抗生素及医院探访治疗。由统计模型得到的新数据表明,应用KALYDECO治疗的患者也比安慰剂对照患者需要住院治疗及静脉注射抗生素的可能性显著减少。与安慰对照组患者相比,在为期48周的研究中,通过KALYDECO治疗的患者因肺病加重需要住院治疗的可能性减少了67%,因肺病加重需要静脉注射抗生素的可能性减少了59%。

    德国药企勃林格殷格翰 正在研究,通过在吸入制剂中使用复制缺陷型慢病毒载体将CFTR基因的健康拷贝引入到肺脏细胞中。

    此次批准基于去年 11 月在新英格兰医学杂志上发表的两项关键性 3 期研究 EVOLVE 和 EXPAND 的数据。其结果显示,使用 Symveki(tezacaftor / ivacaftor)与 Kalyedeco(ivacaftor)联合治疗可以向不同的 CF 患者群体提供获益,包括肺功能的统计学显着性改善。

    科学家1989年发现了CFTR基因,并开发出多种病毒和非病毒的载体系统,用于向肺细胞导入矫正的CFTR基因。但迄今为止,还没有一例CF基因疗法在临床上表现出长期改善效果。

    目前基因中已知的囊性纤维化跨膜传导调节因子的突变超过了2000种,其中很多都可以导致囊性纤维化疾病的发生。

    据 Pmlive 于 2018 年 11 月 1 日报道,欧洲委员会已批准 Vertex 的组合药物 Symveki 与 Kalydeco 用于治疗患有囊性纤维化的特定类型患者。

    该基因疗法是通过基因技术,用可吸入DNA分子向肺细胞内导入一个能正常运作的基因,以代替变异基因。囊性纤维化是一种罕见遗传病,由CFTR基因(囊性纤维化跨膜转导调节因子)变异导致,使患者肺内膜分泌出异常黏稠的黏液,反复感染致命肺病。在英国,每2500名新生儿中就有1人受其影响,CF病人平均死亡年龄为29岁,死亡率高达90%。

    该方法已经展示出了较高的基因转移效率,为通过重复给药来保持治疗效果提供了可能性。基因治疗是迄今为止唯一能解决所有CFTR突变的治疗手段,勃林格公司表示。

    根据批准决定,该组合药物将可用于治疗 12 岁及以上的患者,其 CF 跨膜电导调节因子基因中 F508del 突变有两个拷贝,或者 F508del 突变的一个拷贝和另外 14 个突变中的一个的拷贝显示 CFTR 蛋白残留活性(14 个突变包括 P67L,R117C,L206W,R352Q,A455E,D579 G,711 3A-G,S945L,S977F,R1070W,D1152 H,2789 5 G-A,3272-26A-G 和 3849 10kbC- T)。

    金莎娱乐,研究小组正在寻找其他非病毒性基因疗法,以及更有效载体。爱丁堡西部总医院的阿拉斯戴尔·因尼斯说:“这项实验的发表是治疗囊性纤维化的一个里程碑。”

    分析师认为, 预计全年销售额为2亿9500万美元至3亿500万美元。Sarepta公司表示将继续研究国际市场的推出这个DMD新药, 尤其是在欧洲市场。

    Vertex 公司表示,试验结果显示「耐受性安全性良好,并且与安慰剂相比呼吸道相关不良反应更少。」 对于 EVOLVE 和 EXPAND 研究,与安慰剂相比肺功能的改善指标 ppFEV1 的平均绝对变化值分别为 4.0 个百分点(P <0.0001)和 6.8 个百分点(P <0.0001)。

    据《柳叶刀》杂志论文介绍,这次为期两年的研究中,研究人员将英国140名年龄在12岁及以上的CF患者随机分组,治疗组每月吸入5毫升pGM169/GL67A(一种CFTR基因复合脂质体质粒),持续1年,安慰剂组吸入0.9%浓度的盐水,经一年后检测他们的FEV1指标以评价肺功能。

    此外,Sarepta公司还收购了另一家基因治疗公司Myonexus Therapeutics ,前期支付6000万美元,将于开始MYO-101的临床试验。

    在 3 期研究中接受 tezacaftor、ivacaftor 联合 ivacaftor 治疗的患者报告的最常见的不良反应是头痛和鼻咽炎。

    论文高级作者、伦敦帝国理工学院教授埃里克·奥尔顿说:“经过肺功能测试,与使用安慰剂相比,基因疗法给患者带来了明显疗效,而且没有安全隐患。”

    最近发布的数据显示,这个DMD新药在4-6月份销售额为7350万美元, 比去年第二季度增长110%。

    Vertex 北欧区域总经理 Lem 表示,Symveki / Kalydeco 的批准对于英国许多 CF 患者而言是一个重要的里程碑,对于因疾病导致 CFTR 蛋白缺陷的患者而言更为重要,这些患者至今仍没有可选的批准疗法。

    在接受基因治疗的62名患者中,其FEV1指标平均比安慰剂组要大3.7%,这是呼吸功能稳定的结果。但不同病人的治疗效果有所差异,尤其是那些一开始肺功能很差的患者,其FEV1变化达到6.4%。总的来说,基因治疗耐受性很好,治疗组和安慰剂组的副作用发生率相当。

    没有一个接受治疗的小鼠有前肢麻痹或肌肉虚弱。

    Lem 指出,本次批准让 Vertex「正在迅速采取措施治疗 90% 的 CF 患者」,并确认公司正在与英国医疗保险机构讨论 tezacaftor / ivacaftor 组合的报销机制。确保英国符合条件的患者尽快获得 CF 精准治疗药物。」

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    庞贝病

    遗传性疾病是基因治疗的最大的一块,目前在研的基因治疗包括以下的领域:

    囊性纤维化

    杜氏肌营养不良

    戈谢病

    目前,研究人员正与阿波罗疗法 合作, 优化载体系统, 并对婴儿出生后的戈谢病治疗进行前期研究。

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    全球约有7万人患有该疾病。现有和正在研发中的治疗手段仅仅可以减缓疾病的进程。因此囊性纤维化的发病率和死亡率仍旧高居不下、为患者的治疗带来了极大的负担。

    近日,Larceta获得了3000万美元的投资,投资方是Sarepta公司。这个投资让Sarepta拥有了Lacerta的三个基因治疗。

    目前在研的基因疗法涉及哪些治疗领域呢?健点子小编带你一起探索。

    目前,至少有三家公司正在进行治疗肌营养不良的基因治疗试验,他们包括:辉瑞公司,Sarepta公司和Solid公司。

    囊性纤维化是一种遗传疾病,可导致持续的肺部感染,并会随着时间的推移而限制患者的呼吸能力。

    这个伦敦大学的研究成果发表在自然医学杂志上。

    此外,导致疾病的特定基因变异决定了突变状态,而现有的治疗手段则因患者的突变状态而效果各异。

    这是通过腺相关病毒载体递送sarcoglycan beta的基因疗法,治疗2型的肢带型LGMD。

    佛罗里达大学分离出来的基因公司,Larceta 疗法公司是一个以腺相关病毒 为基础的基因治疗公司, 其从佛罗里达大学获得技术许可, 目前正在进行治疗庞贝病和其他中枢神经系统遗传病。

    伦敦大学的研究人员研发出一种基因疗法,利用一种腺相关病毒9型矢量编码GBA,在患有戈谢病的小鼠模型中,子宫内注射了这个基因后发现,与没有治疗的小鼠相比,经过治疗的小鼠存活率从15天增加到约18周,与此同时,神经元的损失也有减少。

    Sarepta公司目前拥有首个获批治疗DMD的新药,治疗外显子51跳跃的Exondys 51。

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