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【金莎娱乐】地国学家找到扩大型心肌病的基因

发布时间:2019-08-19 19:42编辑:科学浏览(72)

    澳大利亚新南威尔士大学日前发表新闻公报说,其研究人员参与的国际研究团队确认,扩张型心肌病患者比普通人更容易存在肌联蛋白基因突变。这为尽早诊断这种严重疾病提供了方法。

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    不过,研究团队谨慎表示,相关基因编辑方法仍需进一步优化。

    国家基因库参与人类胚胎基因编辑研究 揭示早期胚胎编辑在单基因遗传病安全防治方面的重大潜力

    法特金还表示,明确攻坚目标后,也能帮助未来的科学研究集中全力,找到扩张型心肌病的基因疗法。

    今年8月,美国波士顿儿童医院的科研人员在一项研究中深入检测了临床基因测试无法确认病因的158名脑畸形患者的DNA。在高灵敏度测序的帮助下,研究团队发现了只在每个人很少一部分细胞中发生的8个致病基因突变。对于传统基因诊断测试来说,它们实在是太过于微小。

    英国伦敦大学圣乔治医学院学者娅尔达·贾母希迪评价说,这项研究“展示了如何利用基因编辑技术在早期人类胚胎上成功对致病基因突变进行高效修复”。

    在得到伦理许可的基础之上,此项目研究人员使用正常人的卵子和携带MYBPC3杂合致病突变的精子体外受精产生受精卵,在早期胚胎发育阶段运用CRISPR-Cas9编辑策略对致病突变进行修复。结果证实,在早期胚胎中注射CRISPR-Cas9,利用内源野生型基因拷贝作为修复模板进行的编辑修复,能够达到极高的修复效率,且有效地消除了胚胎嵌合的影响。

    参与这项研究的新南威尔士大学研究人员黛安娜·法特金说,目前还没有逆转肌联蛋白突变的好方法,但可以对扩张型心肌病患者的亲属测试肌联蛋白基因是否出现突变,并对有基因突变的人展开预防措施。这种家族基因测试可能会成为治疗管理扩张型心肌病患者的常规措施,这是前所未有的。

    金莎娱乐,寻找嵌合突变的其他研究人员正在追求一种更加灵敏和有针对性的方法,即基于聚合酶链反应的技术,它能探测只在不到1%的细胞中存在的突变。该类测试只会显示其在设计时指向的某个单一突变,而不是一个特定基因所有的变异。不过,在一项针对拥有基因疾病儿童的健康父母的最新研究中,一种类似的PCR方法被证实可以显示很多突变。

    美国俄勒冈卫生科学大学是此次研究的发起者,主要研究工作也在该大学实施。这是美国国内首次进行人类胚胎基因编辑。此外,美国索尔克生物研究所以及韩国、中国同行也参与研究。

    据悉,作为该研究主要贡献者的Belmonte教授与深圳国家基因库保持着长期紧密的合作,并已成为深圳国家基因库合成与编辑平台的科学顾问。通过优势整合,目前双方已就基因编辑技术的优化和应用拓展开展了深度合作,开发基于高深度测序技术的基因编辑效率安全评估检测流程,以推进基因编辑技术在例如单基因遗传病等疾病治疗方面的应用探索。

    近年来,科学界一直希望找到导致这种疾病的基因源头,但小规模的研究效果并不明显。由英国、美国、新加坡、澳大利亚等国的研究人员组成的国际研究团队,近期对5267名扩张型心肌病患者展开了基因分析,确认扩张型心肌病患者比普通人更容易存在肌联蛋白基因突变。相关论文已发表在美国《科学转化医学》杂志上。

    为从普通基因组中检测到突变,研究人员不得不增加测定的序列数量。然而,尽管DNA测序变得快速和廉价,但在测序覆盖度(一个基因组有多少碱基被测定)和深度(基因组中每个碱基被测定的次数)之间出现了权衡问题。波士顿儿童医院神经学家和遗传学家Christopher Walsh介绍说,在全基因组测序中,通常会测定50~60次。只在很少一部分测定序列中出现的突变,会被看作测序仪固有误差率的一部分,而非取样细胞间DNA序列上的真实差异。

    由于人类胚胎基因编辑研究存在伦理争议,这一最新研究成果数天前一经媒体曝出,便引发国际科技媒体广泛关注。在此之前,只有中国科学家开展过人类胚胎基因编辑研究。英国一个团队则获得政府的类似试验许可。

    该研究证实了早期胚胎编辑能够达到较高的效率和安全性,并有效解决胚胎嵌合问题,揭示了早期胚胎编辑在单基因遗传病安全防治方面的重大潜力,对编辑技术的应用和发展将起到重要的推动作用。同时也显示出基因组测序在基因编辑的安全性评价,以及未来基因编辑的应用上都是不可或缺的环节。

    扩张型心肌病是一种病因长期未明的原发性心肌疾病,特征为一侧或双侧心室扩大,并伴有心室收缩功能减退、心力衰竭。

    不过,像Walsh和贝勒医学院团队使用的诸如此类的高灵敏度测序方法,在高校实验室和研究型医院之外并不常见。Walsh解释说,部分原因在于要想确认一个在DNA样本中极少出现的序列是真实的致病突变而非测序错误,是一件非常复杂和耗费时间的事情。同时,由于目前深度测序基因组将注意力缩小到一系列已知候选基因或特定突变上,研究人员只得受限于对那些遗传因素已了解得较多的疾病。Walsh预测,DNA测试技术的改进将最终带来针对嵌合突变的更加广泛的搜寻。

    研究人员介绍,精确的基因编辑技术可用于修复人类胚胎中的致病基因突变,将其与体外受精等技术结合使用,或能防止有遗传性疾病相关基因变异的人将疾病传给下一代。此外,该技术还有助获得更多健康胚胎,提高体外受精成功率。

    8月3日,由俄勒冈健康与科学大学、韩国基础科学研究院、美国Salk生物学研究所和深圳国家基因库合成与编辑平台合作完成的人类胚胎基因编辑最新重量级研究成果发表于《自然》杂志。在中国、美国、韩国的国际合作组的通力协作下,科学家第一次成功的利用CRISPR-Cas9系统在人类早期胚胎中对导致肥厚型心肌病的基因突变进行了安全修复。

    找到这些稀有的突变并非易事。为检测某一特定基因或完整基因组,研究人员通常从大量细胞中提取DNA,然后对其进行多次测序。从这些反复测定的序列中,测序仪基本上会就DNA链上每个碱基的可能身份达成共识。

    研究人员本次以肥厚型心肌病为研究对象。这是一种常见的单基因遗传病,由MYBPC3基因突变引起,是青壮年运动员猝死的主要原因之一。研究人员利用CRISPR基因编辑技术修复了人类早期胚胎中的这种突变,且定向非常精确,未出现“脱靶”效应,即没有在非靶点位置产生突变。

    基因编辑的安全性问题曾引起公众极大的关注和担忧,建立针对该技术的安全性评估流程成为伴随该技术发展的重要研究工作。深圳国家基因库合成与编辑平台的研究人员运用 高深度外显子测序对编辑后胚胎中提取出的全能型干细胞进行检测,在生物信息学预测的685个潜在脱靶区域进行了比较分析,结果显示编辑并未在脱靶区域产生新的突变。针对基因组的整体评估也显示基因编辑未对基因组的稳定性产生显著影响。基于Digenome-Seq和全基因组测序等深度测序技术的评估也进一步分析验证了该研究中采用的编辑方法是相对有效而安全的。该研究充分说明,测序及相关分析技术在基因编辑的安全性评估方法的建立中具有至关重要的作用。多种检测评估方法整合的评估方案,将是编辑技术的临床应用所必需的评估和监控保障。

    在过去,基因疾病研究一直关注的是通过生殖细胞系遗传下来的突变,其被看作是身为携带者的父母或卵子和精子形成过程中发生基因错误而留下的“遗产”。一旦胚胎开始发育,每次细胞分裂时基因错误都有可能发生。NIH国家基因组研究所遗传学家Leslie Biesecker介绍说,由于随后细胞会增殖并扩展它们的突变,因此每个身体都成为一种“微型进化试验场”。拥有特定突变的细胞数量取决于这些突变发生的时间和地点以及其改变细胞功能的方式。很多这样的突变都是良性的,但有些会引发疾病。

    新华社伦敦8月2日电一个国际研究团队2日在英国《自然》杂志上报告说,他们利用号称“基因剪刀”的CRISPR基因编辑技术,成功修复了人类早期胚胎中一种与遗传性心脏病相关的基因突变。

    肥厚型心肌病(Hypertrophic cardiomyopathy,HCM),是以心室肌肥厚为突出特征的原发性心肌病,患病率约为 1/500,是一种全球性疾病,也是青壮年运动员猝死的主要原因之一。多数的肥厚型心肌病均由基因突变导致,MYBPC3基因突变是最为常见的遗传突变。利用基因编辑技术在胚胎中修复MYBPC3致病突变,为从根本上治愈该种家族性遗传疾病带来了希望。

    对于引发疾病的嵌合突变的系统寻找才刚刚开始。Biesecker表示,这种现象在有些病例中很明显。例如,对于多发性骨纤维营养不良症,异常细胞会通过一个人皮肤上的斑块或形状表现出来。不过,任何一种基因疾病都可能与嵌合突变有关。研究表明,从多发性骨纤维营养不良症,到血友病和心律失常,嵌合突变会在几十种条件下发生。

    科学家研发出定向深度测序技术 定向深度测序技术让致病突变无处可逃

    这类细胞基因变异又称嵌合突变,存在于每个人的身体中,并且早就为人所熟知。不过现在,基因技术使得“抓获”在少部分细胞中存在的特定突变成为可能。10月,国立卫生研究院将开始评审旨在寻找脑组织中基因变异的基金申请,而这有可能帮助解释一些神经精神病学疾病。同时,随着研究人员发现更多关于嵌合突变的案例,他们正在怀疑到底有多少与基因相关的病因还保持着隐身状态,即使是面对最好的临床测试。

    在一些疾病如唐氏综合征中,相较于影响全身细胞的突变,嵌合突变产生的症状要轻一些。还有一些如大脑过分发育导致的巨脑畸形综合征,胚系突变总是致命的。根据一项最新研究,甚至很少量的变异细胞就足以引发损害人身心健康的症状。

    起初,这些父母的基因突变被检测为阴性,而在孩子的所有细胞中都检测到了突变。但领导该项研究的贝勒医学院遗传学家Pawel Stankiewicz介绍说,在4%的病例中,少量亲代细胞含有突变,而它们也有可能出现在卵子或精子中。相关成果曾在7月份在线发表于《美国人类遗传学杂志》。然而,当基因实验室测试这些父母,看其是否为疾病的基因载体时,却常常无法对生殖细胞系组织进行取样。Stankiewicz表示,对精子进行测序是不切实际的,而获取卵子涉及侵入性活检。为更准确地为家庭提供指导,实验室需要更加复杂的测试。

    《中国科学报》 (2014-10-08 第3版 国际)

    这就是Walsh和同事最近在研究脑畸形患者时所做的事情。引发脑畸形的已知遗传因素中,没有一个出现在标准临床测试中。然而,针对少数候选基因区域进行的平均300次深度测序,使该研究团队有能力辨别那些被误认为测序错误的突变。在8个突变中,有5个只在非常少量的细胞中出现,以至于利用仍是验证突变“黄金标准”的传统桑格DNA测序完全检测不到它们。8月,该研究团队在《新英格兰医学杂志》上发表了相关成果。Walsh表示,深度测序或许最终可以让科学家找到隐藏在一些慢性神经疾病,如智障和自闭症背后的基因嵌合突变。

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