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回到神经多样性的来源金莎娱乐,新研究揭示神

发布时间:2019-07-09 15:10编辑:科学浏览(78)

    基因拷贝数的增加在大脑进化过程中起到至关重要的作用,尤其是人类特异基因的拷贝数增加可能会对皮层沟回的复杂化产生影响。人特异基因TBC1D3在人类进化时发生了拷贝数的增加,但是其对大脑发育的影响至今没有得到系统的研究分析。罗振革组的研究人员发现通过胚胎电转的方法在小鼠大脑皮层表达TBC1D3可以促进皮层脑室区放射状胶质神经干细胞从脑室的迁离,在亚脑室及其外侧皮层形成一类新的可以自我更新的神经祖细胞,这类祖细胞具有与灵长类大脑特有的亚脑室外区放射状胶质神经干细胞相似的形态和分裂行为,而这类oRG细胞被认为对进化中大脑皮层的增厚及沟回的复杂化起重要作用。此外,在培养的人类大脑切片中下调TBC1D3基因的表达能够降低oRG细胞的产生。值得关注的是,无论是在小鼠胚胎电转还是在转基因小鼠中局部的oRG扩增都经常会引起皮层相应区域形成沟回。综述,该研究发现并确认了这种可以调控oRG产生进而调节皮层扩增与沟回形成的人特异基因。此研究中构建的转基因小鼠为研究皮层沟回与大脑高级功能的联系提供了一种可行工具。

    王晓群课题组在此工作基础上,通过与汤富酬课题组和张军课题组的合作,利用单细胞深度测序技术筛选出了人脑oRG细胞特异表达的基因TMEM14B。条件性过表达TMEM14B在小鼠的神经系统中促进小鼠大脑皮层多种神干细胞亚型数量的增多。小鼠出生后表现出大脑皮层表面积变大、皮层增厚的现象,并伴有有沟回的形成。研究发现,TMEM14B作为一个膜蛋白,通过调节结合蛋白IQGAP1的磷酸化水平来促使IQGAP1蛋白入核,从而加速了神经干细胞的分裂周期。研究不仅揭示了神经干细胞oRG的特征分子,也阐明了大脑皮层增大增厚以及折叠的细胞和分子机制。

    UNIL医学和生物学院教授Ludovic Telley和ULiège的GIGA干细胞博士生Gulistan Agirman与Denis Jabaudon及其团队一起系统地研究了连续几代祖细胞及其子细胞表达的基因,非常高的时间分辨率。利用UNIGE开发的技术分离出在特定时间出生的皮质细胞,研究人员能够重建遗传情景,通过这种情景,祖细胞会随着时间的推移产生不同类型的神经元。

    在胚胎发生过程中,存在于大脑深处的祖细胞产生不同类型的神经元;然后这些神经元组装形成控制运动或感知的电路。 “我们已经研究了祖细胞的生物电特性,以确定控制细胞分化的微妙过程,”负责这项工作的UNIGE医学院基础神经科学系教授Denis Jabaudon解释道。 “哪些基因控制着先天和后天计划之间的微妙平衡?这就是我们想要理解的。”实际上,新生神经元不仅从其“母体”细胞遗传遗传物质,而且还在与环境相互作用的过程中开发自己的遗传程序,在成熟过程中最终导致连接到功能回路。

    中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所罗振革研究组于8月9日在eLife 杂志上发表了一篇题为《类人类特异基因TBC1D3促进小鼠皮层基底神经前体细胞产生及沟回形成》的文章。

    论文链接

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    UNIL医学和生物学院教授Ludovic Telley和ULiège的GIGA干细胞博士生Gulistan Agirman与Denis Jabaudon及其团队一起系统地研究了连续几代祖细胞及其子细胞表达的基因,非常高的时间分辨率。利用UNIGE开发的技术分离出在特定时间出生的皮质细胞,研究人员能够重建遗传情景,通过这种情景,祖细胞会随着时间的推移产生不同类型的神经元。

    此项研究主要是由罗振革组的研究生居相春和侯琼琼共同完成,同时获得了中科院内外多名研究人员的帮助。该课题的经费支持来源于国家重点基础研究项目、国家自然科学基金以及中科院先导项目。

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    神经发育障碍的起源?

    原始出处:L. Telley, G. Agirman, J. Prados, N. Amberg, S. Fièvre, P. Oberst, G. Bartolini, I. Vitali, C. Cadilhac, S. Hippenmeyer, L. Nguyen, A. Dayer, D. Jabaudon. Temporal patterning of apical progenitors and their daughter neurons in the developing neocortex. Science, 2019; 364 : eaav2522 DOI: 10.1126/science.aav2522

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    研究工作由中科院生物物理研究所、北京大学和首都医科大学安贞医院合作完成,并受到了科技部、自然基金委、中科院、上海脑智工程和英国皇家学会等的资助,相关技术已申请发明专利。

    通过确定工作中的遗传情景,来自瑞士的日内瓦大学和比利时的列日的研究人员揭开了构成大脑回路的细胞诞生的面纱。这些结果将在“科学”杂志上发现,也可以更深入地了解神经发育障碍的起源。

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    智力的进化与哺乳动物大脑新皮层的增厚息息相关,这个过程离不开皮层神经元数量的增加。皮层神经元的增加源于神经发生时程变长以及神经干细胞和前体细胞的增殖能力的增强;与此平行的大脑皮层通过形成沟回让有限的颅骨空间内表面积进一步增大。近期的跨物种研究显示灵长类皮层在亚脑室外区进化出新的神经发生区,此区域包含大量的具有增殖能力的基底神经祖细胞以及神经元。然而BP细胞的产生和皮层沟回之间的因果关系仍然不明。

    哺乳动物的大脑皮层是复杂认知行为的控制中心,人类大脑皮层上复杂的沟回折叠以及巨大的神经元数量赋予了我们高级的逻辑思维能力和语言能力。大脑新皮层的进化和物种间智力的差异有重要的联系,不同物种的大脑皮层在表面积的大小和沟回的复杂度上差异显著。人类的基因组虽然和黑猩猩有98.5%的相似度,然而人类的脑容量却是黑猩猩的三倍。大脑皮层神经元数量的增加依赖于神经干细胞亚型的多少以及生成神经元的效率。非人灵长类动物和人的大脑皮层相比于较低等的动物的区别在于出现了非常大的脑室下区Subventricular Zone ,包含内侧的、靠近脑室的ISVZ和外侧的、靠近软脑膜的OSVZ。OSVZ区域中存在一类特殊的神经干细胞亚型——外侧辐射状胶质细胞。该类神经干细胞亚型的出现有进化的基础,2011年,王晓群在Nature Neuroscience上以封面文章的形式报道了该类神经干细胞亚型少量存在于啮齿类动物脑中。

    皮层是一个复杂的大脑区域,它使我们能够感知世界并与周围的物体和生物相互作用。它可以执行的任务的多样性反映在组成它的神经元的多样性中。实际上,在胚胎发生过程中,几十种具有不同功能的细胞类型聚集在一起,形成了无数的电路,形成了我们思想和行动的基础。这些神经元是从祖干细胞中产生的,祖细胞干细胞一个接一个地分裂和产生这些不同的细胞类型。但是,这些祖细胞如何设法在正确的时间在正确的位置产生特定类型的神经元?

    “然后我们开发了数学算法来重建神经元的生成,”Ludovic Telley说。 “这使我们能够观察母祖细胞传播的某些基因的重要作用。”事实上,如果最初的祖先对环境信号不是很敏感,那么它们随着时间的推移会越来越多。然后,这些基因表达的时间模式由祖细胞传递给它们的后代。 “作为证据,通过人工修改祖细胞中的这些时间标记,我们成功地改变了女儿神经元的身份并加快了发育情景的速度,”Gulistan Agirman补充道。

    TBC1D3促进皮层沟回形成模式图。TBC1D3通过降低vRG细胞中的N-cadherin引起vRG细胞迁离脑室形成类似oRG的细胞,同时激活Ras/ERK等细胞干性相关信号通路,进而促进此类oRG细胞的增殖,产生更多的oRG或中间前体细胞,导致区域性神经元密度的增加,从而引起小鼠大脑皮层产生沟回。

    小鼠神经系统中表达TMEM14B诱导大脑皮层增厚和沟回产生的机制

    在胚胎发生过程中,存在于大脑深处的祖细胞产生不同类型的神经元;然后这些神经元组装形成控制运动或感知的电路。“我们已经研究了祖细胞的生物电特性,以确定控制细胞分化的微妙过程,”负责这项工作的UNIGE医学院基础神经科学系教授Denis Jabaudon解释道。“但遗传学呢?哪些基因控制着先天和后天计划之间的微妙平衡?这就是我们想要在这里理解的。”实际上,新生神经元不仅从其“母体”细胞遗传遗传物质,而且还在与环境相互作用的过程中发展自己的遗传程序,

    资讯出处:Back to the sources of neural diversity

    10月12日,中国科学院生物物理研究所王晓群课题组与北京大学汤富酬课题组、首都医科大学安贞医院张军课题组合作,在Cell Stem Cell上在线发表了题为The primate-specific gene TMEM14B marks outer radial glia cells and promotes cortical expansion and folding的研究论文。论文阐述了课题组前期研究发现的脑皮层形成过程中独特的神经干细胞亚型oRG细胞参与人类大脑皮层沟回形成的细胞与分子新机制。

    这些基于小鼠模型的研究也适用于人类:通过研究人类生物学数据,研究小组能够证明时间标记及其遗传传递机制在进化过程中是保守的。这一重要发现突出了时间基因在大脑皮层回路生成中的重要性,并确定了其改变可能导致神经发育疾病的遗传程序。此外,该研究可以确定用于产生不同类型神经元的“分子配方”。因此,有一天它可能有助于从患者自身的干细胞中定向生成确定类型的神经元。

    这些基于小鼠模型的研究也适用于人类:通过研究人类生物学数据,研究小组能够证明时间标记及其遗传传递机制在进化过程中是保守的。这一重要发现突出了时间基因在大脑皮层回路生成中的重要性,并确定了其改变可能导致神经发育疾病的遗传程序。此外,该研究可以确定用于产生不同类型神经元的“分子配方”。因此,有一天它可能有助于从患者自身的干细胞中定向生成确定类型的神经元。

    “然后我们开发了数学算法来重建神经元的生成,”Ludovic Telley说。“这使我们能够观察母祖细胞传播的某些基因的重要作用。”事实上,如果最初的祖先对环境信号不是很敏感,那么它们随着时间的推移会越来越多。然后,这些基因表达的时间模式由祖细胞传递给它们的后代。“作为证据,通过人工修改祖细胞中的这些时间标记,我们成功地改变了女儿神经元的身份并加快了发育情景的速度,”Gulistan Agirman补充道。

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    精确的时间模式

    皮层是一个复杂的大脑区域,它使我们能够感知世界并与周围的物体和生物相互作用。它可以执行的任务的多样性反映在组成它的神经元的多样性中。实际上,在胚胎发生过程中,几十种具有不同功能的细胞类型聚集在一起,形成了无数的电路,形成了我们思想和行动的基础。这些神经元是从祖干细胞中产生的,祖细胞干细胞一个接一个地分裂和产生这些不同的细胞类型。但是,这些祖细胞如何设法在正确的时间在正确的位置产生特定类型的神经元?

    通过确定工作中的遗传情景,来自瑞士的日内瓦大学,洛桑和比利时的列日的研究人员揭开了构成大脑回路的细胞诞生的面纱。这些结果发表在最近一期的《Science》杂志上,该研究更深入地了解神经发育障碍的起源。

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