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第一例基因治疗来得晚了些,美国首个遗传病基

发布时间:2019-08-29 00:45编辑:科学浏览(142)

    美国批准第一种针对遗传病的基因疗法

    美国火花基因疗法公司1月3日宣布,美国首个获批上市的遗传病基因疗法Luxturna定价85万美元。这一“天价”受到全球广泛关注。

    美国 FDA 网站 12 月 19 日报道,FDA 今天批准 Spark Therapeutics 公司新型基因疗法 Luxturna(voretigene neparvovec-rzyl),用于治疗罹患一种遗传性视力丧失的儿童与成人患者,这种视力丧失可导致失明。Luxturna 是美国批准的首个真正意义上的基因疗法,它的目标适应证是特定基因突变引起的一种疾病。

    对症遗传病,第一例基因治疗来得晚了些

    华盛顿12月19日电美国食品和药物管理局19日宣布,已批准美国火花基因疗法公司的Luxturna基因疗法,用于治疗特定遗传性眼疾的儿童和成人患者。这是第一种治疗遗传性疾病的基因疗法在美国获准上市,此前获批上市的基因疗法主要用于癌症治疗。

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    「无论从基因疗法的作用机制,还是从基因疗法的扩展应用,今天的批准创造了基因疗法领域的又一个第一,使得基因疗法除了治疗癌症之外,还可以治疗神力丧失,这次的里程碑凸显了这种突破性疗法在治疗广泛挑战性疾病方面所具有的潜能。数十年的研究积累已使得 3 种基因疗法在今年获批,用于患有严重及罕见疾病的患者。我认为,基因疗法将成为治疗,也可能是治愈许多最具毁灭性和棘手疾病的主流,」FDA 局长 Gottlieb 博士如是称。

    12月19日,美国食品和药物管理局批准第一例基因疗法治疗遗传性疾病。相较于此前获批的癌症基因疗法——美国8月和10月批准的两种CAR—T细胞免疫疗法,此次针对遗传性疾病的基因治疗虽然早在理论上被证实可行,但在实践中却慢了一步。

    美药管局局长斯科特:戈特利布在一份声明中说:“今天的批准标志着基因疗法领域的又一个‘第一次’,这既是指全新的作用机理,也是指把基因疗法的使用范围扩展至癌症治疗之外,用于治疗视力受损。这个里程碑凸显了这种突破性方法在治疗一系列广泛的挑战性疾病方面的潜力。”

    一次性疗法Luxturna上个月获得美国食品和药物管理局批准,用于治疗与双等位基因RPE65突变相关的遗传性视网膜营养不良疾病。该病损害患者视力,甚至导致特定患者失明,此前一直没有有效疗法。

    「当谈到这种新型治疗方法时,我们正处在一个转折点上,我们正专注于建立正确的政策框架,以充分利用这一科学的开放。明年,我们将针对特定基因治疗产品的开发,开始发布一套特定疾病指南文件,针对各种高优级别疾病,制定出用于基因疗法评价与审查的现代的及更有效的参数,包括新的临床指标。」

    12月22日,我国食药监总局发布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》,所以,美国批准的这两种分别用于治疗急性淋巴细胞白血病和成人大B细胞淋巴瘤的CAR—T细胞免疫疗法,将有望在我国获批进入临床。但“指导原则”适用范围中不包括对人体实施直接基因改造的基因治疗,这类治疗的获批在我国会更晚一些。

    根据这份声明,Luxturna疗法将用于治疗与双等位基因RPE65突变相关的遗传性视网膜营养不良疾病。该病损害患者的视力,甚至导致特定患者完全失明,美国约有1000到2000名患者,但此前一直没有有效治疗方法。

    火花基因疗法公司发言人莫妮克·达·席尔瓦告诉新华社记者,Luxturna的批发采购成本是双眼85万美元。这一价格综合考虑了患者、家属、医疗保健提供者、治疗中心等各利益攸关方的关切,以及公司可持续发展的需求。

    Luxturna 被批准用于治疗证实有 RPE65 突变相关视网膜营养性萎缩的患者,这种病可导致视力丧失,在某些患者中可能引起完全失明。遗传性视网膜营养性萎缩是一种广泛的遗传性视网膜疾病,这种疾病与渐进性的视觉功能障碍相关,它由 220 多种不同基因中任意一种基因发生突变引起。双等位基因 RPE65 突变相关视网膜营养性萎缩在美国影响了大约 1000-2000 名患者。双等位基因突变携带者的一种特定基因的两种拷贝中均有突变(一种来自父亲的突变,一种来自母亲的突变)。

    金莎娱乐,直击基因缺陷的治疗,没有药物可替代

    该疗法的使用方式是直接向患者视网膜细胞注射RPE65基因的正常拷贝,让这些细胞产生能将光信号转换成视网膜电信号的正常蛋白质,从而改善患者视力。

    尽管85万美元堪称“天价”,但仍低于外界此前估计的100万美元售价。

    RPE65 基因为一种酶(一种促进化学反应的蛋白质)的制造提供指令,而这种酶是正常视力所必需的。RPE65 基因突变导致 RPE65 活性降低或水平不够,从而阻断了视觉周期,导致视力受损。有双等位基因 RPE65 突变相关视网膜营养性萎缩的个体患者随着时间的推移会经历渐进性的视力退化。这种视力丧失通常会发生在儿童或青少年期,最终发展到完全失明。?

    “基因治疗是通过修饰、补充、校订,改变缺陷基因或其功能以达到治疗目的。”国家重点研发计划“干细胞及转化研究”重点专项专家组副组长王小宁说。

    一项涉及31名RPE65基因突变患者的临床试验表明,与对照组相比,接受该治疗的患者视力得到明显提高。

    Luxturna 疗法是通过直接向患者视网膜细胞注射相关替代基因,让这些细胞产生能将光信号转换成视网膜电信号的正常蛋白质,从而改善患者视力。

    Luxturna 通过向视网膜细胞直接输送一种正常拷贝的 RPE65 基因而发挥作用。这些视网膜细胞然后会产生正常的蛋白质,在视网膜上可以将光转化成一种电信号,从而恢复患者的视力丧失。Luxturna 利用了一种自然产生的腺相关病毒,这种病毒已通过重组 DNA 技术得到改良,其作为一种载体向视网膜细胞输送正常的人 RPE65 基因,从而使视力得到恢复。

    CAR—T细胞免疫疗法是将T细胞在体外进行基因修饰后再注入人体内,用于消灭癌细胞。而此次批准的疗法针对莱伯先天性黑蒙症,是由RPE65基因异常引起的先天视力缺陷,致使患者中年时失明。该疗法通过腺相关病毒载体将患者缺失的RPE65基因带进19号染色体中,让缺陷的基因获得修补。相比之下,前者以细胞做“中介”,后者则直击基因缺陷。

    火花基因疗法公司称,将于明年1月提供Luxturna的价格等更多信息。

    火花基因疗法公司表示,如果Luxturna不起作用,将给患者退还部分费用,公司已与一些保险公司原则上达成或正积极讨论相关协议。此外,他们还在推动分期付款解决方案。

    「Luxturna 的获批进一步打开了基因疗法潜能的大门,」FDA 生物制品评价与研究中主任 Marks 博士称。「有双等位基因 RPE65 突变相关视网膜营养性萎缩的患者现在有了一种改善视力的机会,而以前这种希望是非常渺茫的。」

    “基因缺陷的遗传病,是没有药物可以治疗的。”第三军医大学西南医院生物治疗中心主任钱程说,治疗遗传病,最根本的方法是纠正突变的基因,恢复丧失的细胞、器官或组织功能。

    迄今,美药管局一共批准三种基因疗法,另两种疗法于今年早些时候获批。与Luxturna不同的是,另两种均为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法,通过改造患者自身免疫细胞来清除癌细胞的方式,分别用于治疗特定白血病患者和特定淋巴癌患者。

    达·席尔瓦说,目前还没有在中国销售Luxturna的计划。

    Luxturna 只能用于有可行的视网膜细胞的患者,视网膜细胞的可行性可由治疗医师确定。使用 Luxturna 时必须每只眼睛单独治疗,并且要在不同的日期,两次手术间至少间隔 6 天。这款基因疗法经视网膜下注射使用,由在实施眼内手术方面有经验的外科医师进行。患者在治疗时应同时服用短周期的强的松,以限制对 Luxturna 的潜在免疫反应。

    精准修复要求更高,近年取得突破性进展

    戈特利布认为,基因疗法现在正处于一个“转折点”,“我相信基因疗法将成为治疗甚至治愈许多重病难病的支柱”。

    迄今,美药管局一共批准三种基因疗法,另两种疗法去年早些时候获批,分别是淋巴癌疗法yescarta 和白血病疗法Kymriah,定价37.3 万美元和47.5 万美元。

    Luxturna 的安全性和有效性基于一项临床开发项目,总共有 41 名患者参与,患者年龄在 4-44 岁之间不等。所有受试者被证实有双等位基因 RPE65 突变。Luxturna 主要的有效性证据基于 31 名受试者参与的一项 3 期研究,该研究对受试者在各种光线水平下通过障碍的能力与一年前的基线值相比的变化进行了检测。

    要将一个基因插入到一个碱基对数量庞大的基因组中,精确度和困难程度不亚于从太空向“地面存钱罐”里扔钱。“精确修复意味着高安全性。”清华大学教授董忠军说,“精确不仅仅意味着不脱靶,还包括适度适量。在非缺损位置的修复,可能导致未知的开关被打开,本来缺乏的东西成倍增加,对机体也是损伤。”

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    研制Kymriah的瑞士诺华公司曾表示,如果Kymriah使用第一个月见不到效果,将不用患者付费。

    Luxturna 治疗最常见的副作用包括眼睛泛红、白内障、眼内压升高及视网膜烈孔。FDA 授予了这款基因疗法的上市申请优先审评与突变性疗法资格。Luxturna 也获得了孤儿药资格,该资格可提供激励措施,以帮助和鼓励用于罕见病药物的开发。

    “我们会有巧妙的设计把目标基因引导到指定位置,将脱靶、插入激活等可能性降到最低。”董忠军说,未来的生物治疗还将引入“自我毁灭”机制,当机体不需要的时候,这些外来的治疗因子将自行消失。

    根据一项旨在鼓励用于预防和治疗儿科疾病新药开发的计划,该基因疗法的申请者正获得一张儿科疾病优先审评券。这种券日后可由申请者进行兑换,为后期的一款不同产品的上市申请获得优先审评。这是自该计划实施以来,FDA 发放的第 13 张儿科疾病优先审评券。为进一步评价长期安全性,该基因疗法的生产商计划进行一项上市后的观察性研究,研究对象为以 Luxturna 治疗的患者。

    “近年来取得了突破性的进展,临床上展示出非常好的疗效,很多患者得到成功治愈。”钱程赞同近期生物医学领域的进展,他说,这就是为什么这类技术获得了频繁的批准。

    从技术到产品,稍显冷门

    FDA于8月底批准的CAR-T细胞免疫疗法,被认为是针对癌症的有效疗法,与之相比,新批准的遗传病基因疗法在研究和临床应用上都稍显冷门。

    “对单个或多个基因缺失的弥补,效率并不高,”董忠军说,“从理论上讲,个体的缺陷细胞并不会被全部治愈。”

    此次被批准的疗法将直接向患者视网膜细胞注射RPE65基因的正常拷贝,“可能让部分细胞恢复正常,产生足够的蛋白,患者就能够重见光明”,董忠军说,但是这种细胞恢复正常的比例在部分其他遗传性疾病中,并不奏效。

    此外,遗传病基因疗法即使在技术上取得了治疗进展,市场需求也可能并不强劲。“和癌症患者相比,有些基因缺陷性遗传疾病患者的数量很少。”董忠军说,病例少,几百万人中才有一个,可以被认为是罕见病。

    董忠军团队此前针对造血干细胞的免疫缺陷进行了基因修补的科研探索,但他认为落地前景并不乐观,他说:“科学研究可以,但是目前很难被批准上市。”

    除了缺少完善的市场准入制度,董忠军认为,市场需求不足是最主要的原因,“产业上没有很强的动力推进,”董忠军说,“如果没有获利的预期,很难获得足够资金来开发产品。”(科技日报北京12月25日电)

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