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对致命艰难梭状芽胞杆菌有效,专家认为尽早开

发布时间:2019-08-31 05:45编辑:科学浏览(96)

    在于2013年10月发表在《传染病学杂志》上的两篇论文中,Arnon团队描述了对一个婴儿的5克大便样本的研究。他们培养的肉毒梭状芽胞杆菌菌株产生了著名的毒素B,还有数量更少的未知毒素。基因分析显示,这种新物质的一端非常类似毒素F,另一端更像毒素A。研究人员表示,已知的抗毒素无法压制它,因此它可能是一种新类型,并将其称为H。

    斯坦福大学医学院的研究人员在小鼠身上进行的研究表明,这款药物 Ebeselen 可通过使细菌毒素失去作用而阻止感染,这款药物正在临床试验中被研究用于各种其它疾病。这项研究近日发表在《科学转化医学》上。

    “我们在本地和国际实验室进行进一步检测,以寻求我们可以得到的最可靠结果。科学家使用了一系列方式对肉毒杆菌进行检测,结果均为阴性,”该部代理总干事Scott Gallacher说。“MPI今日已向海外监管机构通报了检测结果,很快还会向他们提供完整的诊断报告。”

    针对革兰氏阳性细菌缺乏高效、稳定的无痕遗传操作系统的这一瓶颈问题,中国科学院微生物研究所病原微生物与免疫学重点实验室温廷益研究组和军事医学科学院毒物药物研究所车永胜研究组开展了合作研究,将细菌毒素—抗毒素系统重编程为由抗毒素开关调控的毒素反筛模块(Toxin Counter-selectable Cassette Regulated by an Antitoxin Switch, TCCRAS),并经过优化使其适用于枯草芽胞杆菌和谷氨酸棒状杆菌等革兰氏阳性细菌的基因编辑。首先,利用组成型与诱导型启动子分别启动毒素与抗毒素基因表达的策略,构建了抗毒素开关调控的毒素反筛模块;通过筛选五种不同来源的II型TA系统获得了一个高效的反筛模块relBE,并构建了携带TCCRAS系统的遗传操作载体。利用该系统可以在枯草芽胞杆菌中高效实现功能基因的缺失、插入、替换、精确点突变与大片段DNA的插入与删除(最高达194.9kb),并通过插入Pspac-crtI-crtE-crtB 操纵子,首次在枯草芽胞杆菌中实现了番茄红素的生物合成。此外,可以利用该系统进行谷氨酸棒杆菌染色体基因的无痕敲除、替换及高达179.8kb片段的删除,反筛与突变效率分别为100%与17.9-85.9%,明显高于传统的SacB系统。利用该方法成功地构建了直接发酵法产戊二胺的谷氨酸棒杆菌工程菌,为今后利用谷氨酸棒杆菌生产戊二胺奠定了基础。

    威斯康星大学的Eric Johnson提到,如果Arnon能尽早与可信赖的实验室分享菌株,有关这种新毒素的警报可能早已解除。2014年,Johnson在JID上发表了一封愤怒的公开信,并在秋季收到了CDC的菌株。

    在这项由 Bender 及斯坦福同事领导的新研究中,研究团队寻找能够简单地防止细菌使人生病、允许正常的保护性肠道细菌维持原样的化合物。研究团队通过联邦化合物库寻找能以艰难梭状芽胞杆菌毒素为靶点的药物。

    金莎娱乐,惠灵顿8月28日 - 新西兰初级产业部官员周三称,该国乳业巨头恒天然的浓缩乳清蛋白粉产品不含有肉毒杆菌,没有构成食品安全威胁。

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    这似乎是一个经典案例,科学界限的模糊让一些研究似乎过于危险而无法发表。在同期发表的文章中,JID编辑Martin Hirsch和David Hooper对此进行了解释,考虑到可能存在的威胁,他们允许Arnon可以不按照JID的一般要求发表该菌株的序列。Arnon与11个联邦机构的代表进行了协商,他们对这一方案表示认可。

    他们最终选定了 Ebselen,它是一款抗氧剂,正由第一三共制药作为一款中风治疗药物在后期试验中进行测试,但它从未进入市场,并且目前已失去专利保护。在小鼠身上进行的研究中,这款化合物抑制了感染,包括那些由耐药的艰难梭状芽胞杆菌株引起的感染,它在治疗小鼠身上既阻止了炎症,也阻止了结肠的损伤。

    MPI称,检测结果显示,恒天然浓缩乳清蛋白粉中的细菌为产芽胞梭状芽胞杆菌(clostridium sporogenes),而非肉毒杆菌,但该细菌含量较高时会引起食品变质。

    该研究进展已于近日在线发表于ACS Synthetic Biology,中科院微生物所博士生吴杰与副研究员邓爱华为该文的第一作者,研究员温廷益与车永胜为通讯作者。该研究得到国家高技术研究发展计划(2014AA021203)、国家自然科学基金(31570083和31170103)、中科院科技服务网络计划(KFJ-EW-STS-078)和中科院重点部署项目(KGZD-EW-606)的资助。

    美国政府否认曾怂恿对基因数据采取保密措施。在2014年3月发表在JID上的一封信中,健康和人类服务部高级科学顾问George Korch确证,Arnon曾与联邦官员谈话。但他说,他们没有阅读他的手稿,而且“政府没有表示赞成或不赞成稿件出版,也没有建议删掉基因序列,以及设置任何条件”。

    斯坦福研究团队希望能够将这款药物迅速地推进到治疗艰难梭状芽胞杆菌感染的临床试验中。明尼苏达大学艰难梭状芽胞杆菌专家 Khoruts 博士未参与这项研究,他表示,在动物中以毒素为目标而非想法消灭细菌的方法似乎有前途。但 Khoruts 表示仍有许多疑问存在。他称在人体中进行的研究需要确定最有效的剂量及治疗的持续时间,以及确定该化合物的潜在毒性。

    最新检测结果与恒天然的初步检测结果吻合,即涉及产品含有的是产芽胞梭状芽胞杆菌。

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    另外,FDA的一个研究小组测序了该菌株,并要求“基因银行”为其发布的数据进行密码保护,以便只有合法研究人员才能访问。“我想我们应该尽可能尊重Arnon最初的决定。”Zink说。在与CDC和国立卫生研究院咨询后,2014年10月,研究人员发布了全部基因序列。

    一款在人体试验中测试用于其它适应症的非抗生素药物对治疗艰难梭状芽胞杆菌似乎有活性,艰难梭状芽胞杆菌是一种超级细菌,它能损害体内保护性肠道细菌已被抗生素消灭的患者。

    恒天然尚未对MPI检测结果发表评论。该公司曾敦促MPI发布检测结果,以应对市场负面消息。

    利用抗毒素开关调控的毒素反筛模块进行基因编辑的原理

    《中国科学报》 (2015-03-25 第3版 国际)

    艰难梭状芽胞杆菌是一种耐抗生素的感染,它可引起腹泻、结肠炎。在美国,这种病菌每年感染大约 50 万人,有 29 万人会因此而死亡。感染患者通常以抗生素治疗,而这样会消灭体内的友好细菌,导致抗生素耐药性。

    恒天然曾称,浓缩乳清蛋白粉受污染,是由旗下一家加工厂的一根脏管道造成的。

    该研究通过构建抗毒素开关调控的毒素反筛模块,成功建立了一种新型的基因编辑技术,在革兰氏阳性细菌中实现了染色体基因的无痕敲除、敲入、替换、点突变及大片段删除和插入。TCCRAS方法具有不引入任何标记、遗传稳定、效率高、用途广等优点,其可作为一种有效的遗传操作工具用于系统生物学及合成生物学研究;同时,该方法还能够在基因组水平高效地实现对多种革兰氏阳性细菌的代谢工程改造,为人工设计构建高效的细胞工厂和新型的生物催化剂,为实现重要化合物的生物合成提供技术平台,提升微生物在医药、农业、工业等多个领域中的应用价值。

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    几个小组正致力于艰难梭状芽胞杆菌抗生素治疗的替代选择。最近,默沙东表示其试验性抗体可以降低艰难梭状芽胞杆菌感染的复发风险。其它团队正致力于抗击这种感染的疫苗。医生也通过「粪便移植」来治疗患者,这种方式要将健康人的粪便插入到有严重腹泻的患者肠道内,以恢复友好的细菌。

    编译:侯雪苹 发稿:王凤昌

    高效的基因编辑技术是基础生物学和生物技术研究的核心技术,在生命科学和生物医学等领域扮演着日益重要的角色。基于细菌和古菌防御系统建立的高效遗传操作技术是基因组编辑领域的研究热点,如利用限制性修饰系统建立的DNA甲基化模拟系统和利用规律成簇的间隔短回文重复序列建立的CRISPR技术。最近发现,毒素-抗毒素系统(Toxin-Antitoxin system)通过利用位于同一操纵子上的毒素和抗毒素基因的编码产物调节细胞的生长与死亡/休眠,使其适应各种胁迫条件,是原核细胞中普遍存在的一种防御系统。这种能特异调节细胞生长与死亡的机制能够被应用于细菌DNA克隆、蛋白表达和遗传操作中。枯草芽胞杆菌(Bacillus subtilis)作为一种革兰氏阳性细菌的模式菌,其遗传操作系统在各种生理代谢、信号调控以及系统代谢工程等研究中起着重要作用。尽管在芽胞杆菌中已建立了位点特异重组酶介导方法、反筛方法以及CRISPR-Cas9等基因编辑技术,但是革兰氏阳性细菌的细胞壁结构复杂、细胞抵抗毒性能力强等特点导致遗传操作的假阳性率高。因而,现有的遗传操作方法无法高效稳定地对芽胞杆菌等大多数的革兰氏阳性细菌进行基因编辑。

    Arnon的老板、CDPH局长Ron Chapman承认了错误,并在该杂志发表了一封信,公开表示歉意。“尽管CDPH向媒体表示,该决定是在联邦机构的命令下作出的,但我们现在知道情况不是这样。”Chapman写道。

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    将科学保密性调整到不同寻常的水平,仿佛是对生物安全性的严重新威胁,但并非如此。2013年,美国加州公共卫生局的Stephen Arnon报告称发现了一种新型肉毒杆菌毒素,没有抗菌素能有效防御这种毒素。一旦生物恐怖主义者能够生产这种化合物,并通过食物或空气将其散播出去,社会对其可能根本没有防御能力。要抵御这种威胁,Arnon决定不在论文中披露这种细菌的基因序列,这一举动引发大量媒体的关注。

    初步检测曾引发外界担心,恒天然浓缩乳清蛋白粉可能含有肉毒杆菌。

    德国汉诺威医学院肉毒杆菌专家Andreas Rummel表示,如果CDC是正确的,目前的抗毒素能够抵抗这种新毒素,就没有理由再认为它是一种新型毒素。在一篇简短的论文中,FDA团队将这种毒素称为“新FA镶嵌型”,而非H型;CDC则使用了“F/A混合”这一词语。

    Arnon是一位倍受尊敬的科学家,致力于婴儿肉毒中毒研究。他未对此事进行回应。这种肉毒杆菌毒素能阻断神经递质乙酰胆碱的释放,是世界上最具毒性的物质:理论上,不到1公斤的毒素就能麻痹或杀死每一个活着的人。科学家能通过给兔子或马匹接种灭活毒素,之后收获其血清中的抗体来制作解毒剂。但所有已知抗毒素对一种毒物无效时,这种毒素就被称为一个新类型。按照这种定义,科学家在过去1个世纪里发现了7种毒素类型,名称从A到G。

    肉毒梭状芽胞杆菌能产生最致命的毒素。图片来源:EYE OF SCIENCE

    NPR去年12月报道指出,一旦拿到菌株,CDC科学家推断Arnon的主要科学发现并没有耽搁。虽然他们的工作尚未发表,但在去年10月举行的费城会议和今年1月的里斯本会议上,CDC报告了这种毒素,尽管这是一种新型毒素,市面上销售的针对所有7种已知毒素的抗毒剂对其没有明显作用。但进一步研究显示,针对毒素A的抗体可能对其有效。CDC的Suzanne Kalb表示,这些发现消除了人们对生物恐怖主义的担忧。

    在论文发表前,相关争论就已经出现。去年,美国国家公共广播电台透露,Arnon早在2011年就向美国政府研究人员透露了他的发现,但最初拒绝与他们分享肉毒梭状芽胞杆菌菌株,原因似乎是他担心毒素落入不当分子之手。在论文发表之后,Arnon终于在2014年将菌株送往疾控中心,经由一个中间机构,CDC与其他实验室分享了该菌株,其中包括食品药品监督管理局。“我宁愿能立刻获得菌株。”FDA高级科学顾问Donald Zink说。

    但去年年底,美国政府机构的研究人员推断,没有必要保密,因为这种毒素不会造成特殊威胁。之后,他们将该毒素的完整基因组张贴在了“基因银行”中。时至今日,许多肉毒杆菌研究者希望知道,为何两个实验室如此迅速地得出了不同的结论。而且,许多人说,这段插曲可能应该更早结束,或者完全避免,如果Arnon愿意与其他实验室更快地分享肉毒梭状芽胞杆菌菌株。

    无敌肉毒杆菌却为虚惊一场 专家认为尽早开展实验室合作可有效杜绝假警报

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